Tra le attività ereditate dalle antiche istituzioni, gli Ospedali civili si occupavano dell’accoglienza dei bambini abbandonati, un tempo in capo all'Ospedale di Pammatone e all'Ospizio degli esposti (o trovatelli). Il personale riceveva i bambini abbandonati che venivano registrati e presentati presso il Comune, su cui gravava il mantenimento economico degli infanti; venivano accolti anche i bambini provenienti dal reparto maternità e abbandonati dopo la nascita dalla madre, i cui dati venivano iscritti nel “registro del segreto” tenuto “dal deputato alla casa” comunale.
L’attività della Giunta si concentra in anni segnati da mutamenti normativi cominciati nel 1850, anno in cui il Governo sabaudo affidò l’assistenza dell’infanzia abbandonata anche alle amministrazioni provinciali, e continuati con i successivi passaggi di funzioni.
Nel 1869, infatti, le funzioni in materia di assistenza degli esposti vennero sottratte agli Ospedali civili ed assegnate al neo-istituito Ospizio per l’infanzia abbandonata, che entrerà pienamente in funzione solo nel 1874.
Per quanto riguarda la cura delle malattie mentali un momento di svolta si ebbe nel 1838 quando i progressi della scienza psichiatrica spinsero la Giunta per gli Ospedali civili a promuovere la costruzione di un nuovo istituto. Nel 1840 venne inaugurato il manicomio di Abrara, più noto come Manicomio di via Galata, che proseguì l'attività sino al 1912 - anno di demolizione dell’edificio - a cui si aggiunsero nel tempo più succursali (Bolzaneto, S. Raffaele di Coronata, Paverano, La Spezia). Il conservatorio delle figlie del Pammatone, invece, venne trasferito nei locali dell’ex Convento di San Gerolamo di Quarto nel 1854, utilizzato per accogliere anche ammalate croniche prima di essere venduto a Gerolamo Gaslini nel 1944.
Negli ultimi anni del XIX secolo i progressi della scienza medica manifestarono sempre di più l’inadeguatezza delle strutture degli antichi ospedali. L’amministrazione degli Ospedali civili decise dunque di costruire una nuova struttura presso il colle di San Martino. Grazie all’eredità del marchese Nicolò Sauli fu possibile acquistare il terreno e iniziare i lavori nel 1902. Dopo l’interruzione dei lavori a causa del primo conflitto bellico la struttura venne inaugurata alla presenza del re nel 1922.
Il progresso medico andò di pari passo con l’impegno degli Ospedali civili nella formazione del personale sanitario e infermieristico. Nel 1932 venne fondata la scuola Convitto per Infermiere di Santa Caterina, mentre le corsie dell’ospedale erano popolate da medici e specializzandi iscritti alla facoltà di medicina. Il decreto legislativo n. 517 del 21 dicembre 1999 portò l’ente a configurarsi come azienda universitaria ospedaliera con il nome di Azienda Universitaria Ospedaliera San Martino. Un provvedimento nella stessa direzione è stato l’accorpamento avvenuto il primo settembre 2011 tra l'Azienda Ospedaliera Universitaria San Martino e l'Istituto Scientifico Tumori (IST) dando vita al nuovo istituto di ricovero e cura a carattere scientifico Azienda Ospedaliera Universitaria "San Martino" - IST - Istituto Nazionale per la Ricerca sul Cancro.