Dopo la liberazione di Roma, il 4 giugno 1944, entrò a far parte della Pentarchia che assunse provvisoriamente la guida della Democrazia cristiana per essere eletto, durante il I Congresso interregionale svoltosi a Napoli nel luglio 1944, vice segretario politico del partito.
Fu nominato ministro delle Poste e Telecomunicazioni nel governo presieduto da Ferruccio Parri, in carica dal giugno al dicembre 1945, mantenendo tale incarico fino al 1947 nei primi due governi presieduti da Alcide De Gasperi. Nel 1946 fu eletto all'Assemblea costituente nella circoscrizione della Sicilia orientale ed entrò a far parte della Consulta nazionale. Nel febbraio del 1947, con il III governo De Gasperi, assunse la guida del Ministero dell'Interno che mantenne ininterrottamente, fino al luglio del 1953, salva una breve interruzione dal luglio al settembre 1952 per motivi di salute.
Nella I legislatura (1948-1953) fu eletto alla Camera dei Deputati nella circoscrizione di Catania; nella II legislatura, nonostante il mancato successo dei partiti di centro che non raggiunsero il quorum necessario a far scattare il premio di maggioranza, conseguì una brillante affermazione personale con l'elezione alla Camera nelle circoscrizioni di Bologna, Parma, Catania. Rifiuterà di entrare nella compagine governativa.
Caduto il governo Pella, il 10 febbraio 1954 ricevette l'incarico di formare il nuovo governo, un quadripartito centrista (con la partecipazione diretta della Democrazia cristiana, del Pli, del Psdi e l'appoggio esterno del Pri) che sarebbe rimasto in carica fino al 2 luglio 1955. Accanto alla presidenza del Consiglio tenne per sé il dicastero dell'Interno.
La politica estera del suo governo che segnò, tra l'altro, il ritorno di Trieste all'Italia, si mosse nel segno dell'europeismo avviando i negoziati per la costituzione della Comunità Europea di Difesa.
A partire dal 1955 Scelba fu membro della II Commissione Rapporti con l'estero, colonie alla Camera, nel 1957 della Commissione speciale per la ratifica dei Trattati istitutivi della Cee e dell'Euratom.
Nella III legislatura (1958-1963) venne rieletto alla Camera nella circoscrizione di Catania. Il suo impegno fu legato alla I Commissione Affari costituzionali di cui venne nominato presidente e alla III Affari esteri.
Nel 1959 fu designato rappresentante dell'Italia al Parlamento Europeo, vedendo negli anni successivi riconfermato il suo mandato fino alle elezioni del 1979, le prime a suffragio universale diretto, nelle quali non riuscì, tuttavia, ad essere eletto.
Nel III governo Fanfani, in carica dal 26 luglio 1960 al 21 febbraio 1962, fu chiamato nuovamente a guidare il ministero dell'Interno, nel momento in cui l'Alto Adige era attraversato da profonde tensioni fronteggiate con l'adozione di misure straordinarie per la tutela dell'ordine pubblico e la nomina di una commissione di studio incaricata di formulare proposte capaci di promuovere la collaborazione tra i gruppi etnico-linguistici.
In quegli anni fu animatore della corrente Centrismo popolare, le cui posizioni erano veicolate dal settimanale «Il Centro».
Nella IV legislatura, nuovamente eletto nella circoscrizione di Catania, fu membro della III Commissione Affari esteri. Il 30 marzo 1966 una nuova elezione lo portò alla presidenza del Consiglio Nazionale della Democrazia cristiana, incarico che ricoprì fino all'8 luglio 1969.
Nella V legislatura (1968-1972) fu eletto al Senato nella regione Sicilia, collegio di Acireale, e fu membro della III Commissione Affari esteri di cui, nel 1972, assunse la presidenza; partecipò anche ai lavori della Giunta consultiva degli affari delle Comunità europee, poi Giunta per gli affari delle Comunità europee.
In ambito comunitario, dopo aver ricoperto la carica di presidente della Commissione politica del Parlamento Europeo, come vicepresidente del gruppo parlamentare del Partito popolare europeo, l'11 marzo 1969 fu eletto presidente del Parlamento Europeo, incarico che gli venne riconfermato l'anno seguente per acclamazione.
Nella VI legislatura (1972-1976) fu eletto alla Camera nella circoscrizione di Catania, ma scelse il Senato ove risultò eletto nella regione Sicilia. Fu ininterrottamente presidente della III Commissione Affari esteri e membro della Giunta per gli affari delle Comunità europee che presiedette nella VII legislatura (1976-1979).
Nell'VIII legislatura (1979-1983) vide riconfermata la sua elezione al Senato, nel collegio della città natale; quegli anni lo videro impegnato nuovamente come presidente della Giunta per gli affari delle Comunità europee e membro della III Commissione.
Nel 1983 annunciò la decisione di ritirarsi dalla vita politica. Morì a Roma il 29 ottobre 1991.