Alla fine della prima guerra mondiale, la Comit contribuì alla riconversione postbellica dell'apparato produttivo italiano. Nel corso degli anni Venti, sotto la direzione dell'amministratore delegato unico, il noto banchiere di origine polacca Giuseppe Toeplitz, la Banca fu sempre più coinvolta nel finanziamento dei grandi gruppi industriali, diventandone in molti casi azionista di maggioranza, mentre nei riguardi del regime fascista mantenne un atteggiamento di prudente autonomia. Nello stesso periodo la Comit proseguì la sua espansione all'estero, soprattutto nell'Europa Centrale, Orientale e balcanica, fino alla Turchia e all'Egitto. La grande crisi del 1929 colpì anche la Comit, immobilizzata dai crediti alla grande industria: nel 1931, nel quadro perturbato delle relazioni bancarie internazionali, dovette ricorrere al salvataggio dello Stato con la conseguente cessione del suo portafoglio industriale all'Iri, che nel 1934 divenne anche proprietario della Banca.
Dal 1933, sotto la guida dei nuovi amministratori delegati Raffaele Mattioli e Michelangelo Facconi e del giovane direttore Giovanni Malagodi, la Comit realizzò una radicale riforma organizzativa, introducendo processi di meccanizzazione, ridefinendo l'attività di sviluppo della clientela e ammodernando la routine per lo studio dei crediti e la valutazione delle prospettive reddituali delle imprese (attraverso il noto il «modulo 253»). Con la legge bancaria del 1936, la Comit, insieme al Credito Italiano e al Banco di Roma, fu trasformata definitivamente in banca di credito ordinario (a breve termine), con la qualifica di «banca di interesse nazionale»; Antonello Gerbi, direttore dal 1932 al 1970, riorganizzò e potenziò l'Ufficio Studi per rispondere alle nuove esigenze di lavoro di una grande banca di deposito.
Mattioli guidò la Banca attraverso il difficile periodo bellico, durante il quale, dopo l'8 settembre 1943, furono create due direzioni (a Milano e a Roma). Come è noto, la Comit fu un centro di attività clandestina antifascista attraverso l'impegno personale di alcuni suoi dirigenti, come Ugo La Malfa, Sergio Solmi ed altri. Alla fine della guerra, la Comit intensificò la sua posizione guida nel mercato internazionale, anche grazie agli stretti contatti, mai interrotti, con la finanza americana, e fu molto attiva nella Ricostruzione. Nel 1946 fu decisivo l'apporto di Mattioli alla fondazione di Mediobanca, creata per il finanziamento a medio e lungo termine alle imprese, e guidata da Enrico Cuccia, già direttore centrale della Comit. Rimase costante il sostegno della Banca Commerciale al sistema industriale italiano, caratterizzato nel periodo del boom economico dal finanziamento a nuovi settori produttivi e alle piccole e medie imprese. Nel 1970 le azioni Comit vennero quotate in Borsa.
Nel 1972, dopo l'uscita di Mattioli, la Banca Commerciale proseguì la linea da lui tracciata sia nel finanziamento all'industria e al mondo della cultura, sia nella leadership del settore internazionale. Proprio negli anni Settanta vi fu una nuova grande espansione all'estero, oltre che nelle zone già consolidate dell'Europa Occidentale e dell'area americana, anche nei mercati asiatici. Significativa fu, tra l'altro, la partecipazione nel 1973 all'EBIC (European Banks' International Company), in cui la Comit figurò tra le sette principali banche europee. Negli anni Ottanta la Comit fu inoltre la prima banca italiana a riallacciare i contatti con i paesi dell'Europa Orientale sotto l'influenza sovietica. All'inizio degli anni Novanta si allentarono i vincoli della legge bancaria del 1936 e la Comit poté realizzare una grande espansione territoriale in Italia, raddoppiando il numero degli sportelli (circa settecento). Tra il 1991 e il 1994 si trasformò in gruppo bancario, con la possibilità di esercitare di nuovo il credito alle imprese secondo il modello della banca universale delle origini, ma riadattato alla realtà del tempo. Nel 1994, nell'anno del suo centenario, la Comit venne privatizzata con la vendita del pacchetto di maggioranza sul mercato da parte dell'Iri. Nel 1999 Banca Intesa ha acquistato il 70% del capitale della Comit; la fusione è avvenuta nel maggio 2001 dando origine a IntesaBci.