Alla fine del conflitto, il Pri tentò di riannodare il dialogo con le altre forze della sinistra, nella consapevolezza che le dure polemiche divampate durante tutta la guerra non avessero ormai più alcuna ragione di prolungarsi.
Di fronte al fenomeno fascista, il partito repubblicano non ebbe esitazione a condannarlo fin dalla sua nascita e nella lotta contro il regime il Pri non si chiuse in sé stesso, ma si mostrò disponibile ad alleanze tra tutte le forze democratiche. Sicché, il Pri invitò i suoi iscritti rimasti in Italia ad aderire al movimento di Giustizia e Libertà, che nacque e si sviluppò grazie al contributo dei militanti repubblicani.
Nel 1940 l'invasione nazista della Francia provocò la dispersione del gruppo dirigente repubblicano. Di conseguenza, attorno al 1942, mentre in alcune regioni uomini delle vecchie e delle nuove generazioni confluivano nel Partito d'azione, in altre zone la base ritenne di non poter sacrificare l'autonomia politica del vecchio partito della democrazia risorgimentale.
Dopo la liberazione di Roma, il Pri si mantenne estraneo al Comitato di Liberazione Nazionale, ma riconfermò la sua attiva presenza nei Cln provinciali delle zone occupate. Tra l'8 settembre 1943 e il 25 aprile 1945 i repubblicani dettero il loro pieno contributo alla lotta di liberazione sia nelle brigate di GL sia nelle formazioni di partito, le Brigate Mazzini.
Nell'Italia liberata la politica del Pri si caratterizzò, invece, per una serrata denuncia dell'indirizzo seguito dai governi del Cln, che traeva motivo dalla considerazione secondo cui non aver interrotto la continuità dello Stato monarchico avrebbe significato porre il Paese in una condizione non facile rispetto agli Alleati che quella continuità avrebbero fatto valere sul tavolo delle trattative di pace. L'uscita dal conflitto mondiale poneva al Paese grandi e numerosi problemi, per le drammatiche condizioni in cui si trovava. Un primo problema fu quello istituzionale. La posizione intransigente e radicale del Pri su tale questione condizionò non poco gli altri partiti. E questa linea esso mantenne sino al referendum, rifiutando di partecipare a qualsiasi coalizione di governo, sostenendo che monarchia e fascismo erano a tal punto inscindibili che, fino a quando fosse stata in vita l'una sarebbe stato sempre presente l'altro.
Il 2 giugno 1946 fu la Repubblica. Il Pri, che aveva guidato quella battaglia, portava alla Costituente 23 parlamentari; nell'autunno gli eletti della lista della Concentrazione Democratico Repubblicana (nata dalla scissione del Pd'A), Ugo La Malfa e Ferruccio Parri, entravano nel Pri. Caduta la monarchia, il Pri accettò per la prima volta di partecipare al governo.
Nel 1949 il Pri, con l'impegno di La Malfa, impose alla Dc il tema di una moderna riforma agraria. Fu una battaglia non facile, ma la riforma, primo decisivo passo verso la modernizzazione delle strutture economiche, fu realizzata. Nell'agosto del 1951 l'Italia, prima in Europa, si apriva all'Europa. Grazie all'impegno di Carlo Sforza, ministro degli Esteri, di concerto con De Gasperi, l'Italia entrò nell'Alleanza Atlantica. Lo stesso Sforza portò l'Italia ad aderire al nascente Consiglio d'Europa.
Il Pri fu in prima linea, con Pacciardi, nel sostenere, d'intesa con il Movimento federalista europeo di Altiero Spinelli, la nascita della Comunità europea di difesa, progetto non realizzato a causa dell'opposizione della Francia. Alla fine della II legislatura il Pri, verificata la convergente impostazione con il Partito radicale, decideva di presentare liste in comune. Nel novembre del 1958 si riuniva a Firenze il XXVI Congresso Nazionale, che sanciva nel documento finale la necessità per il Paese di perseguire la ricerca di nuove formule politiche. Nell'autunno del 1960 il XXVII congresso dichiarò esaurita la formula centrista. Si arrivò così alla costituzione del governo Fanfani, il primo governo di centrosinistra, nel 1962, con Ugo La Malfa ministro del Bilancio.
La formula del centrosinistra andò perdendo slancio nel corso degli anni Sessanta. Negli anni successivi, il Pri si batté perché leggi civili e moderne fossero realizzate: la legge istitutiva del divorzio porta la firma di Oronzo Reale; quella della riforma tributaria, di Bruno Visentini.
Nel febbraio del 1979, il Capo dello Stato affidò a Ugo La Malfa l'incarico di formare il nuovo governo, primo non democristiano nella storia dell'Italia repubblicana. Il tentativo non riuscì, e il 21 marzo venne varato il governo Andreotti, del quale La Malfa era vicepresidente. Nel 1981, nel pieno della crisi seguita allo scandalo della P2, venne varato il governo Spadolini, il primo dell'Italia repubblicana a guida non democristiana. Alle elezioni del 1983, il Pri raggiunse il risultato elettorale migliore della sua storia, superando il 5%. Ai successivi governi guidati dal socialista Bettino Craxi, il Pri partecipò con una nutrita e qualificata delegazione.
All'indomani delle elezioni del 14 giugno 1987, Giovanni Spadolini, dopo aver guidato per nove anni il Pri, venne eletto alla carica di presidente del Senato. Il 12 settembre dello stesso anno il Consiglio nazionale elesse Giorgio La Malfa segretario politico del Pri.
Nell'aprile del 1991, con la formazione del VII governo Andreotti, il Pri si dissociò dalla maggioranza e passò all'opposizione. Nel mese di giugno del 1992 si costituì il nuovo governo presieduto da Giuliano Amato, ma il Pri decise di non votargli la fiducia, riservandosi di valutare l'azione del governo sui singoli provvedimenti. In ottobre nacque una nuova formazione politica, Alleanza democratica, promossa dallo stesso Pri, con lo scopo di accelerare il cammino delle riforme istituzionali. A novembre si svolse a Carrara il XXXVIII congresso. Nel dibattito che si aprì tra tutti i repubblicani, La Malfa si espresse in termini prudenti, non escludendo la possibilità di dare vita ad un rassemblement sul tipo dell' Union de la démocratie française in Francia.
Nel marzo del 1994 si svolsero le elezioni politiche. Si confrontarono tre schieramenti, uno di centrodestra, Forza Italia, uno di centrosinistra e un terzo, il Patto per l'Italia, che vedeva riuniti il Ppi, il Patto per l'Italia e il Pri. Questa scelta non fu indolore per il Pri, che dovette subire una importante scissione di quei settori del partito, tra cui lo stesso Visentini, che non la condivisero. Gli italiani preferirono, però, dividersi tra i due schieramenti estremi, penalizzando quello di centro.
In quei mesi, preso atto della impossibilità di dare vita a una alternativa centrista, il Pri decise di avvicinarsi alle forze di centrosinistra. Nel gennaio del 1995, Oscar Luigi Scalfaro affidò la guida del nuovo governo a Lamberto Dini (gennaio '95- gennaio '96), che era stato ministro del Tesoro nel precedente governo.
A marzo del 1995 si svolgeva a Roma il XXXIX congresso del Pri, che confermava le motivazioni della scelta di schieramento come unità nazionale e poneva al centro dell'azione politica il problema europeo, ovvero la necessità di uno sforzo straordinario per colmare la distanza dell'Italia rispetto alle condizioni poste dal trattato di Maastricht. A conclusione del congresso La Malfa era rieletto segretario nazionale, mentre Guglielmo Negri assumeva la presidenza del partito. A conferma delle scelte congressuali, in occasione delle elezioni politiche, ancora una volta anticipate, che si svolsero a maggio del 1996, il Pri decise di presentarsi nell'alleanza di centro-sinistra e nella quota proporzionale con il Ppi. Condizione pregiudiziale per i repubblicani era la politica europea e l'ingresso dell'Italia nell'euro. L'alleanza di centrosinistra vinceva le elezioni grazie anche ad un accordo di desistenza con Rifondazione comunista e si costituiva il governo Prodi.
A gennaio del 2000 si svolgeva il XLI congresso, che registrava una crescente insoddisfazione del Pri nei confronti dello schieramento di centrosinistra. Dopo il risultato negativo per la maggioranza nelle elezioni regionali dell'aprile 2000, D'Alema si dimetteva e il Capo dello Stato affidava la formazione del nuovo governo a Amato. Anche nei confronti di questo governo i repubblicani si astenevano. Il giudizio del Pri sull'esperienza di centrosinistra dell'intera legislatura era, alla fine, estremamente negativo. Mentre la legislatura si avviava alla fine, a gennaio del 2001 si svolgeva a Bari il XLII Congresso. Nonostante le perplessità avanzate da una parte dei delegati, la maggioranza considerò ormai chiusa per il Pri l'esperienza di centrosinistra.
Nelle elezioni politiche, che si svolsero a maggio, il Pri si presentò nella coalizione della Casa delle libertà e dopo la vittoria elettorale partecipò alla formazione del nuovo governo guidato da Berlusconi. Il 6 ottobre 2001 Giorgio La Malfa, dopo 14 anni, lasciava la segreteria del partito per assumerne la Presidenza. Nuovo segretario nazionale era Francesco Nucara.