Nel 1699, le lezioni del Collegio presero avvio in una sede provvisoria presso la piazza Mercatale di Prato, ma, una volta trasferito nella sede definitiva l'istituto acquisì lustro agli occhi dei pratesi con le attività di insegnamento e la produzione letteraria. Sin dai primi anni del Settecento, infatti, vi ebbero luogo le riunioni dell'Accademia degli Ineguali che proseguirono fino al 1843, con una sosta fra 1819 e 1832, nell'ambito della quale un certo numero di convittori era tenuto a comporre pubblicamente "nelle semipubbliche accademie e nelle scuole tanto in prosa che in versi".
Nel 1773, a seguito della soppressione della Compagnia di Gesù da parte di Clemente XIV e del conseguente incameramento dei beni toscani dell'ordine da parte del granduca Pietro Leopoldo di Lorena, emerse il grave stato economico del Collegio pratese. Una prima di idea della chiusura del collegio fu accantonata per ragioni di convenienza politica e, seguendo le proposte economiche emerse dagli studi di Federico Barbolani da Montauto, l'istituto riaprì sotto la protezione sovrana perseguendo anche nuovi intendimenti volti alla laicità della cultura.
Il decadimento del collegio nel periodo napoleonico, dipese soprattutto dalle limitazioni imposte a chi volesse studiare fuori dal proprio Stato di appartenenza. Ma il rettore insediato dai francesi nel 1813, trovò a suo dire una situazione già compromessa da un punto di vista economico e dell'insegnamento. Tale strada non fu corretta dall'insediamento del Consiglio di amministrazione, attivo fino al 1814, e, nel 1815, dal ripristino degli ordinamenti precedenti. Fu il canonico Giuseppe Silvestri di Pistoia, rettore dal 1831 al 1842, a risollevare le sorti del collegio chiamando all'insegnamento insigni professori. Il granduca Leopoldo II, nel 1845, dotò il Collegio delle rendite della Pia Casa de' Ceppi e del Monte Pio di Prato e conferì all'istituto la qualifica di Pubblico Liceo.
Dopo l'unità d'Italia, il Collegio fu inserito nel nuovo ordinamento scolastico nazionale, nonostante mantenesse la propria autonomia. Il 23 ottobre 1862, fu approvato dal governo il "Nuovo ordinamento del Real Collegio-Convitto Cicognini di Prato presso Firenze", con la reintroduzione del Consiglio di amministrazione e la parificazione ai Convitti Nazionali. Nel 1882, l'istituto fu convertito in Convitto Nazionale e da quella data la sua attività trovò spunto di miglioramento e di apprezzamento pubblico. Dal 1882 al 1909, i convittori passarono da 74 a 167 unità all'anno, con la tendenza in graduale aumento, e illustri nomi ebbero lì la loro educazione (si pensi solo a Gabriele D'Annunzio, Bettino Ricasoli, Giuseppe Mazzoni, Ubaldino Peruzzi, Cesare Guasti). Prima delle celebrazioni per il duecentenario dell'istituto, furono compiuti importanti lavori alle strutture, con l'aumento di un'ala all'edificio principale, la costruzione della palestra, del museo e dell'infermeria.
Il rettore Paolo Giorgi, che diresse il Convitto per più di venti anni, fra 1899 e 1922, fu grande appassionato di storia contemporanea e lasciò all'istituto la sua raccolta documentaria relativa al periodo della Prima Guerra Mondiale.
Con la riforma Gentile del 1925, il Convitto fu riordinato secondo le leggi nazionali ed ebbe amministrazione separata da quella del Liceo classico, che fino al 1972 continuato ad avere sede nel medesimo edificio. Negli anni Novanta un corso di Liceo classico è stato nuovamente istituito all'interno del Convitto.