Dal 1947 al 1950 insegnò composizione al conservatorio di Venezia; nel 1948, su consiglio di Malipiero, frequentò i corsi di direzione tenuti a Venezia da Hermann Scherchen, che lo introdusse alla tecnica dodecafonica e lo spronò a visitare i Ferienkurse für Neue Musik di Darmstadt, di cui divenne, nel decennio successivo, una tra le figure di spicco accanto a Pierre Boulez, Luigi Nono (allievo di Maderna) e Karlheinz Stockhausen. All'anno 1950 risale il suo debutto a Monaco come direttore d'orchestra che segnò l'inizio di un'intensa carriera che lo vide dirigere, fra l'altro, in Giappone, in Argentina, negli Stati Uniti; dal 1961 al 1966 fu direttore stabile, con Boulez, dell'Internationales Kranichsteiner Kammerensemble; nel 1971 fu nominato direttore principale dell'Orchestra sinfonica della RAI di Milano. Il Maderna si dedicò molto assiduamente anche all'insegnamento in Italia e all'estero: tenne corsi al conservatorio Giuseppe Verdi di Milano (1957-1958), alla Summer School of music del Dartington College di Devon in Gran Bretagna (1960-1962); al conservatorio di Rotterdam (1967); al Mozarteum di Salisburgo (1967-1970); al Berkshire Music Center di Tanglewood e alla Juilliard School di New York, negli Stati Uniti (1971-1972). Nell'aprile del 1973, mentre si trovava ad Amsterdam per le prove della sua opera Satyricon, gli fu diagnosticato un tumore ai polmoni. Si spense a Darmstadt, in Germania, il 13 novembre 1973.
Malipiero fu fondamentale nella vita artistica del Maderna, perché lo avvicinò alla musica antica, alla polifonia rinascimentale, all'idea del confronto costante con la storia, in opposizione alla volontà dell'avanguardia di rompere con il passato. Indagò incessantemente nuove tecniche compositive cercando una continua osmosi con stili e forme della tradizione, sempre aperto alla diversità dei linguaggi e all'utilizzo di materiali diversi. Si avvicinò al neoclassicismo, all'espressionismo atonale, alla dodecafonia senza dimenticare l'esperienza bartokiana; ricorse a tecniche aleatorie, sempre utilizzate in maniera molto libera, fu tra i precursori dello strutturalismo - assieme a Stochausen, Boulez e Nono - e dell'utilizzo dei mezzi musicali elettronici (fu il primo a prevedere l'interazione tra un musicista e un nastro registrato); interessato alle nuove tecnologie, fondò nel 1955, insieme con Luciano Berio (e con la collaborazione, tra gli altri, di Roberto Leydi, Luigi Rognoni, Piero Santi) lo Studio di fonologia musicale presso la RAI di Milano, e si avvicinò anche a forme di cinema, teatro, radiodrammi, documentari scrivendone commenti musicali.
Il rifiuto della distinzione di generi, l'apertura alla diversità dei linguaggi, il gusto per l'ironia e per la concretezza delle immagini sonore, la commistione degli stili, l'importanza data all'intuizione e alla fantasia, resero Maderna un punto di riferimento per compositori italiani quali Luigi Nono, Luciano Berio, Franco Donatoni e Aldo Clementi e spiegano il suo progressivo allontanarsi dagli esperimenti più radicali dell'avanguardia.
Notevole e intensa la sua attività artistica (1942-1973): composizioni per orchestra, musica vocale, musica da camera, elaborazioni trascrizioni e revisioni (tra gli altri Vivaldi, Schubert, Monteverdi, Haydn), musica per nastro magnetico, musiche per il cinema, composizioni per il teatro e radiodrammi.