Nel 1876 a Vienna riscuote il suo primo grande successo. A Gmunden nel 1876-77 studia composizione con J. E. Habert e K. Goldmarck, ma l'insegnamento discontinuo non soddisfa le sue necessità di giovanissimo allievo dal talento eccezionale. Nel 1878 si stabilisce con famiglia a Graz dove inizia lo studio serio e metodico dell'armonia, del contrappunto e della strumentazione con Wilhelm Mayer (W. A. Remy), valoroso e intelligente insegnante, in grado di offrire una solida preparazione musicale, ma anche di formare spiritualmente il giovane Busoni, avvicinandolo alla studio di Bach e di Mozart e dei grandi compositori romantici. Da questa esperienza di quindici mesi, Busoni trae una composizione sacra, una Messa a 6 voci a cappella. Nel 1881, terminati gli studi, riprende l'attività concertistica prima in Italia, poi in Austria; nello stesso anno compone il primo Quintetto per archi op. 19 e nel 1882, alla fine di un trionfale ciclo di concerti a Bologna, l'Accademia filarmonica gli assegna il diploma di composizione e lo nomina accademico pianista. Il 2 marzo 1883 sempre a Bologna, sotto la direzione di Luigi Mancinelli, viene presentata al teatro Comunale la sua cantata Il sabato del villaggio (su testo di Giacomo Leopardi) che desta l'interesse di Arrigo Boito.
Nel 1884 a Vienna conosce Arthur Rubinstein e Johannes Brahms, a cui dedica i suoi studi per pianoforte op. 16 e 17. In questo periodo nascono i primi progetti teatrali, ma problemi familiari lo costringono a lasciare la composizione per privilegiare l'attività concertistica. Aiutato economicamente da Giovannina Lucca e dalla baronessa Todesco, nel 1886 Busoni si reca a Lipsia, dove incontra i più grandi protagonisti del mondo musicale europeo: ?ajkovskij, Grieg, Mahler e soprattutto F. Delius e H. Riemann che, grazie anche alla fama di concertista di Busoni, caldeggia nel 1888 la sua nomina a insegnante di pianoforte nel conservatorio di Helsingfors (Finlandia), dove conosce J. Sibelius.
Nel 1890 a Mosca Busoni ottiene, su interessamento di Rubistein, la cattedra di pianoforte nel conservatorio della città e vince il premio Rubinstein con il Konzertstück op. 31 a, per pianoforte e orchestra. Qui conosce Gerda Sjöstrand, figlia dello scultore svedese C. Aeneas, che diventa poco dopo sua moglie e presto prodigiosa collaboratrice nelle sue molteplici attività e gelosa custode della sua memoria per i molti anni che gli sopravvive.
Nel 1891 su invito della casa Steinway, Busoni si reca a Boston, dove rimane fino al 1894 insegnando pianoforte nel New England Conservatory. L'esperienza americana, non soddisfacente per il modesto livello degli allievi, consolida tuttavia la sua fama di concertista. Nel 1893 lo studio della partitura del Falstaff di Verdi, eseguito nello stesso anno a Berlino, gli indica nuove scelte teatrali e soprattutto rende palese ai suoi occhi la necessità di rinnovare la musica italiana, impigliata in schemi tardoromantici e concentrata nella produzione melodrammatica.
Nel 1895 ritorna in Europa e si stabilisce a Berlino, dove rimane fino al 1913, tranne che per i periodi delle tournées di concerti e per corsi di perfezionamento in vari centri del continente e d'America. Va in Inghilterra (1897), a Weimar (1900-01), dove gli viene offerta la "Meisterklasse" di pianoforte, a Bruxelles e ad Amsterdam (1900); poco dopo intraprende a Berlino l'attività direttoriale a capo dell'Orchestra filarmonica e fino al 1909, incurante delle critiche e dello scarso successo presso il grande pubblico, include nei suoi programmi composizioni di autori contemporanei, come Schönberg, Bartók e D'Indy.
Busoni alterna l'attività pianistica alla composizione e dopo un eccezionale ciclo di concerti nel quale illustra l'evoluzione del concerto per pianoforte e orchestra da Bach a Liszt, finisce per dedicarsi all'attività preferita, componendo alcune tra le sue opere più significative, come ad esempio il Concerto in re maggiore per violino e orchestra,op. 35 a (1896-97) e il monumentale Concerto op. 39 per pianoforte,coro e orchestra, eseguito per la prima volta nel 1904, anno di una sua prima tournée di concerti negli Stati Uniti, dove tornerà ancora nel 1911.
Nel 1905 inizia la composizione della Turandot-Suite, l'anno successivo pubblica in lingua tedesca il saggio d'estetica musicale, Entwurf einer neuen Aesthetik der Tonkunst, e musica la commedia di E. T. A. Hoffmann, Die Brautwahl, rappresentata con scarso successo nel 1912 ad Amburgo. Perduto il padre nel 1909 e a pochi mesi di distanza anche la madre - cui dedica la Berceuse Elégiaque (1910) - Busoni riprende una frenetica 'attività concertistica; nel 1911 commemora il centenario della nascita di Liszt con un ciclo di sei concerti e compone la prima versione della Fantasia contrappuntistica. In questo periodo si dedica all'attività di librettista: in collaborazione con Gabriele D'Annunzio cerca di realizzare un'opera ispirata alla figura di Leonardo da Vinci, tentativo però fallito a causa della mancanza di affinità tra il poeta e il musicista. Nel frattempo la lettura dell'Urfaust di Goethe gli ispira un nuovo progetto nel quale farà convergere tutti i fondamenti della sua poetica, e al quale si dedicherà con entusiasmo fino agli ultimi giorni di vita.
Nel periodo berlinese si consolida la fama di Busoni che diventa il punto di riferimento di artisti internazionali, sia per le sue qualità di compositore geniale e interprete eccezionale, sia per le innate capacità didattiche che rendono gli allievi consapevoli del passato, ma proiettati nel futuro di forme d'espressione musicale più spontanee.
In Italia Busoni non raggiunge lo stesso riconoscimento, almeno sino al 1913 quando gli viene offerta la direzione musicale del liceo musicale di Bologna. L'esperienza si rivela amara perché Busoni si rende conto che la musica in Italia è relegata entro i confini di una tradizione solo teatrale dominata dalle figure di Puccini, Mascagni, Giordano e soprattutto di Verdi. Un contesto in cui lavorano invano le nuove forze del mondo musicale, rappresentate in quegli anni da Sgambati, Martucci, M. E. Bossi e Pizzetti, artisti che stentano ad affermarsi e sono a lungo ignorati o incompresi dal pubblico italiano, che in caso preferisce artisti stranieri.
L'esperienza bolognese viene presto interrotta dallo scoppio della prima guerra mondiale; Busoni decide infatti di rifugiarsi in Svizzera e nel 1915 si stabilisce a Zurigo, dove rimane fino al 1920. In questo periodo compone il Rondò arlecchinesco op. 46 per orchestra (1915), che costituisce una sorta di studio preliminare all'opera Arlecchino del 1917, e la Fantasia indiana per pianoforte e orchestra del 1911 cui fa seguito il secondo libro dell'Indianisches Tagebuch (Gesang vom Reigen der Geister) op. 47 del 1915. Continua nel frattempo la revisione del secondo libro del Clavicembalo ben temperato e porta a compimento l'intero ciclo della monumentale revisione del capolavoro bachiano, a conclusione di un lavoro iniziato fin dal 1895. Nel 1917 vengono rappresentate a Zurigo le opere Arlecchino e Turandot (anch'essa preceduta dalla Suite orchestrale della musica per la Turandot di Gozzi,op. 41, per una rappresentazione della commedia andata in scena al Deutsches Theater di Berlino nel 1911). Nel settembre dello stesso anno intraprende la composizione del Doktor Faust, il suo progetto più ambizioso.
Nel 1920 l'università di Zurigo gli conferisce la laurea honoris causa in filosofia; a settembre Busoni parte per Berlino, accettando la "Meisterklasse" di composizione presso l'Akademie der Künste. Dopo aver composto il Tanzwalzer op. 53 per orchestra (dedicato alla memoria di Johann Strauss), la Toccata e altri pezzi per pianoforte, tra cui la Sonatina super Carmen (1921), riprende l'attività di concertista e direttore d'orchestra attraverso l'Europa e nel 1922 si reca anche a Roma, dove viene nominato commendatore della Corona d'Italia.
Tornato a Berlino, dopo aver trascritto per due pianoforti la Fantasia contrappuntistica, lavora intensamente alla partitura del Doktor Faust, e due pezzi preparatori, Sarabande e Cortège, vengono eseguiti sotto la direzione di W. Furtwängler. Busoni, provato da un'intensa carriera cominciata in tenera età, e debilitato per le complicazioni di un'affezione renale, non resiste a una crisi più acuta del male e muore il 27 luglio 1924 a Berlino nella sua casa della Luisa-Viktoria Platz.
Lascia incompiuto il Doktor Faust, poi completato dall'allievo Philipp Jarnach e rappresentato per la prima volta all'Opera di Dresda il 21 maggio 1925, e irrealizzato il desiderio di tornare in patria, con l'autorità e il potere necessari per mettersi alla guida di un radicale rinnovamento della musica italiana.