Dopo i primi studi su Cartesio e sui pensatori dell’illuminismo, gli interessi filosofici di Mondolfo si vennero sempre più decisamente orientando verso il marxismo. Valorizzando i primi scritti di Marx - in particolare le “Tesi su Feuerbach” - e ricollegandosi ai contributi di Antonio Labriola, egli criticò le interpretazioni deterministiche e positivistiche del marxismo e sviluppò un’originale lettura umanistica del marxismo, basata su una concezione dialettica del rapporto fra azione del soggetto e condizioni storiche oggettive (“filosofia della praxis”). Sul piano politico egli si collocò all’interno della tradizione riformista e gradualista del socialismo turatiano, prendendo, nel corso della Prima guerra mondiale e successivamente, le distanze dalla Rivoluzione russa e dai suoi sostenitori in Italia, ma anche da coloro che, a metà degli anni Venti, di fronte alla crisi ideologica e politica del socialismo, si proponevano di superarla, innestando i principi liberali nella prassi e nel pensiero socialista (Carlo Rosselli).
Dopo l’ascesa del fascismo, alla quale Rodolfo Mondolfo si era opposto fin dall’inizio con una intensa battaglia culturale che ebbe il suo strumento, in particolare, nella “Biblioteca di studi sociali” dell’editore Cappelli, da lui diretta, fu costretto a porre in secondo piano la riflessione sul marxismo, ripresa solo in pochi studi di tagli accademico e, soprattutto, nella redazione di molte delle voci relative al marxismo e alla storia del movimento operaio per l’Enciclopedia italiana, diretta da Giovanni Gentile, suo antico compagno di studi con il quale nonostante dissensi ideali e politici era sempre rimasto in buoni rapporti. In questi anni Mondolfo si dedicò soprattutto allo studio della filosofia antica, mettendo mano in particolare alla traduzione e all’aggiornamento bibliografico, filologico e critico della monumentale Filosofia dei greci nel suo sviluppo storico di Eduard Zeller, cui avrebbe continuato a lavorare per il resto della vita. Nel 1939, in seguito all’emanazione delle leggi razziali, che lo avevano costretto ad abbandonare l’insegnamento universitario e che precludevano ai figli ogni possibilità di svolgere una propria professione, emigrò in Argentina dove, dapprima, tenne cicli di conferenze e corsi di lezione presso le Università di Buenos Aires, Tucuman, Rosario, La Plata, per assumere, in seguito, la cattedra di lingua greca e la direzione di un seminario di storia della filosofia presso l’Università di Cordoba e per passare in seguito all’Università di Tucuman. Dopo la caduta del fascismo e la fine della guerra Mondolfo riprese i contatti con l’Italia e fu reintegrato anche nel ruolo dei professori universitari e nella cattedra di Storia della filosofia dell’Università di Bologna, di cui riprese simbolicamente possesso nel febbraio 1949. Pur tornando altre volte in patria dopo il 1949, non volle ristabilirvi la propria residenza, pur continuando a mantenere solidi rapporti con l’Italia. Alla prosecuzione della traduzione dello Zeller, alla pubblicazione, anche in lingua italiana, di nuovi studi di storia della filosofia antica, alla riedizione di vecchi lavori, Mondolfo affiancò una intensa collaborazione a riviste e periodici, in primo luogo alla «Critica sociale», resuscitata dopo la guerra e diretta per lungo tempo dal fratello Ugo Guido. Una collaborazione che proseguì lucidamente fino a poco tempo prima della morte, che lo colse quasi centenario, il 15 luglio 1976.