Il nuovo manicomio, attivo dal mese di maggio del 1901, ma inaugurato due mesi dopo, sorse come una struttura d'avanguardia, senza cinta muraria e con un sistema a padiglioni simmetrici, collegati da portici aperti, per distinguere e separare i pazienti per tipo di malattia. Diretto dal suo promotore Gaetano Riva e, dal 1913 sino al 1939, da Gustavo Modena, uno degli psichiatri più in vista d'Europa, fu anche segnalato da una circolare del Ministero della Sanità del 1928 perché fosse preso a modello dalle altre strutture manicomiali italiane per le importanti iniziative di igiene e profilassi delle malattie mentali. Tra queste si ricorda un ambulatorio per malattie neurologiche e mentali, gratuito e aperto a tutti i cittadini della provincia di Ancona, in funzione dal 1910.
La seconda guerra mondiale portò un cambiamento nella direzione e nella gestione del manicomio. L'8 dicembre 1943, infatti, un bombardamento degli alleati ne colpì in pieno la struttura: crollarono diversi edifici e morirono numerosi pazienti, infermieri e tre medici. Giovanni De Nigris, direttore allora in carica e successore di Gustavo Modena dal 1939 al 1947, si preoccupò di trasferire alcuni pazienti nei manicomi di Macerata, Pesaro e Perugia, e di aprire per gli altri una sede provvisoria a Sassoferrato.
Nel 1948 il manicomio di Piano San Lazzaro venne riaperto ed ampliato con una sezione di neurologia e neurochirurgia, dove venivano eseguiti anche interventi di leucotomia prefrontale. Negli anni Cinquanta del Novecento, con Alessandro Alessandrini, direttore dal 1948 al 1958, fu introdotto anche l'uso degli psicofarmaci. Le attività neurologiche e neurochirurgiche furono abbandonate durante la direzione di Ignazio Passanisi (1959-1972) e, con Emilio Mancini, dal 1973, si andò verso una più ampia apertura della struttura, favorendo l'incontro dei malati di sesso differente nel refettorio e nei luoghi esterni al reparto e quello con la popolazione e permettendo ai pazienti di frequentare la spiaggia di Palombina; inoltre, si istituirono le prime attività ambulatoriali a Falconara, Osimo, Senigallia, Jesi e Fabriano, anticipando la successiva legge 180/1978, con cui si sancì la chiusura degli ospedali psichiatrici in Italia.
Dopo l'emanazione di questa legge, l'Ospedale ha seguito le vicende amministrative degli altri manicomi marchigiani e nel 1981 è stato trasformato nel Centro residenziale di assistenza socio-sanitaria - CRASS di Ancona, dal 1985 denominato Centro riabilitativo assistenziale e sanitario - CRAS di Ancona.