Nell'aprile 1935, affaticato dal troppo lavoro e della vita sregolata, Pratolini si ammalò di tubercolosi polmonare e fu ricoverato nel sanatorio Villa Bellaria di Trento, dal quale uscì definitivamente guarito nel 1937. Tornato a Firenze riprese a frequentare Elio Vittorini e Romano Bilenchi. Al caffè "Giubbe rosse" conobbe Eugenio Montale. Nel 1938, insieme a Alfonso Gatto e Enrico Vallecchi, dette vita alla breve, ma eccezionale esperienza di «Campo di Marte», la rivista intorno alla quale si raccolsero le forze più vive dell'ermetismo italiano che, dopo solo un anno di vita, sarà costretta dalla censura fascista a sospendere le pubblicazioni; nel numero di ottobre dello stesso anno della rivista «Letteratura», fondata e diretta da Alessandro Bonsanti, pubblicò "Prima vita di Sapienza", poi confluito, in versione accorciata, in "Tappeto verde".
Nell'ottobre 1939, si trasferì a Roma dove trovò impiego presso la Direzione generale delle belle arti del Ministero dell'educazione nazionale; per integrare lo stipendio ministeriale fu costretto comunque a cercare nuove collaborazioni editoriali. Nell'aprile 1941 sposò Cecilia Punzo, una giovane attrice napoletana. Negli stessi giorni uscì, presso l'editore Vallecchi di Firenze, "Il tappeto verde", un libretto in cui Pratolini raccolse quanto della sua produzione gli premeva in quel momento salvare, a cui seguono: "Via de' Magazzini" (1942), edito anch'esso presso Vallecchi, "Le amiche" (1943), "Il Quartiere" (1944).
Nell'ottobre 1941, il Ministero dell'educazione nazionale lo nominò professore di storia dell'arte presso il Conservatorio "G. Verdi" di Torino, prima di essere distaccato nel 1943 all'Istituto d'arte "A. Venturi" di Modena. Risiedé per un mese circa a Parma e successivamente a Fermo, presso una sorella della moglie, dove mise mano ad una prima stesura di "Cronache di poveri amanti".
Nel luglio seguente tornò a Roma, dove strinse contatti con intellettuali militanti comunisti, iniziando così la propria partecipazione alla Resistenza. Dal settembre 1943 fino al giugno dall'anno successivo fu responsabile politico del PCI per il settore Flaminio-Ponte Milvio.
Nel 1944 nacque la figlia Aurelia. In questo periodo partecipò ai lavori per la fondazione della casa editrice La nuova biblioteca, che nel dicembre 1944 pubblicò "Il Quartiere". Tra l'autunno 1944 e la primavera del 1945 lavorò con Luchino Visconti, Michelangelo Antonioni, Giuseppe De Santis e Antonio Pietrangeli alla sceneggiatura di un film che Visconti non avrebbe peraltro mai portato a termine. Nel luglio 1945 morì il fratello Ferruccio e nello stesso mese Pratolini andò a vivere a Milano, dove era stata trasferita la redazione de «La settimana», restandovi fino alla fine dell'anno e collaborando al quotidiano «Milano Sera». Alla fine del 1945, decise di abbandonare il giornalismo e si trasferì a Napoli dove, insegnando storia dell'arte presso l'Istituto artistico industriale, rimase fino ai primi mesi del 1952. Interrotta nel frattempo la stesura di "Cronache di poveri amanti", si dedicò a "Cronaca familiare", opera scritta di getto tra il dicembre 1945 e il gennaio 1946. Riprese quindi la stesura, per l'ultima e decisiva volta, delle "Cronache", che finì di scrivere a settembre. Nel dicembre dello stesso anno tornò a Milano, in cerca di collaborazioni e nella speranza di essere assunto a «Tempo», settimanale diretto da Arturo Tofanelli. Il 5 gennaio 1947, il manoscritto di "Cronache di poveri amanti" ricevette a Lugano il premio Libera stampa 1946.
Di ritorno a Napoli dette un'ultima revisione alle "Cronache" e si mise a lavorare al saggio-inchiesta su "Firenze Cronache fiorentine 20° secolo", destinato ad un numero speciale sull'Italia della rivista francese "Les Temps Modernes", fondata da Jean Paul Sartre, edito anche nel dicembre 1947 da Elio Vittorini ne «Il Politecnico»; ad ottobre, presso Mondadori, pubblicò "Mestiere da vagabondo". In questo periodo progettò due romanzi, entrambi non portati a termine: "Il sabato è festa" - una sorta di continuazione in ambiente studentesco e non operaio del "Quartiere" - e "Cronaca napoletana". Nell'ottobre 1947 cominciò a scrivere "Un eroe del nostro tempo"; aderì quindi all'Alleanza della cultura, fondata a Firenze il 20 febbraio 1948, e nel settembre dello stesso anno scrisse "Le ragazze di Sanfrediano", che sarebbe apparso nella rivista romana «Botteghe Oscure».
Nel 1949 uscirono "Un eroe del nostro tempo" (febbraio) e la seconda edizione di "Via de' Magazzini" (maggio). Con Luchino Visconti e Suso Cecchi d'Amico lavorò al trattamento e alla sceneggiatura di "Cronache di poveri amanti", idea cinematografica poi lasciata da Visconti e ripresa da Carlo Lizzani che vi avrebbe ricavato un celebre film uscito nel 1953.
Nell'aprile 1950 si recò a Parigi in occasione dell'uscita della traduzione francese di "Cronache di poveri amanti". Nel novembre 1951 si ritirò nella solitudine di Procida, dove rimase fino a metà gennaio 1952 per lavorare a "Una storia italiana". Sempre nel 1952 si pose in aspettativa dall'insegnamento, lasciò Napoli e nell'aprile si trasferì definitivamente a Roma, dove continuò a lavorare a "Una storia italiana", che sarebbe poi divenuta "Metello". Dall'aprile al novembre 1952 fu nella redazione del settimanale «Vie Nuove» come critico d'arte. In ottobre pubblicò, presso le edizioni Atlante di Roma, i racconti "Gli uomini che si voltano" e "Diario di Villa Rosa", poi confluiti nel "Diario sentimentale", edito da Vallecchi nel 1956. Nel 1952 apparve la prima edizione in volume de "Le ragazze di Sanfrediano" e nel luglio 1954 uscì, presso le Edizioni di cultura sociale di Roma, "Il mio cuore a Ponte Milvio". Nel febbraio 1955, presso Vallecchi, vide la luce "Metello", primo volume della trilogia "Una storia italiana"; al romanzo fu assegnato il premio Viareggio. Nel 1956 presso Vallecchi pubblicò "Diario sentimentale", l'ultimo libro di Pratolini stampato dal vecchio editore fiorentino. Nell'ottobre 1956 si recò in Polonia, dove partecipò al congresso dell'Unione degli scrittori. Il 7 giugno 1957 l'Accademia nazionale dei Lincei gli conferì il premio "Antonio Feltrinelli" per le Lettere. Durante l'estate 1958 collaborò con Luchino Visconti e Suso Cecchi d'Amico al soggetto di "Rocco e i suoi fratelli", film che sarebbe uscito nel 1960. Nei mesi di novembre e dicembre 1958 a Capri pose fine a "Lo scialo" - seconda opera della trilogia "Una storia italiana" -, che avrebbe continuato a rivedere fino al febbraio 1960; il romanzo venne edito presso Mondadori, suo nuovo editore, nel maggio 1960 e nell'anno successivo vinse il Premio internazionale Veillon. Cominciò quindi a lavorare al terzo volume di "Una storia italiana", che nell'ottobre 1966 sarebbe uscito presso Mondadori col titolo "Allegoria e derisione", e a "Gli anni ribelli", poi edito nel 1963 come "La costanza della ragione", libro che ricevette il Premio Marzotto. Nel 1967 pubblicò nell'«Almanacco dello Specchio» dodici poesie sotto il titolo di "Calendario del '67" e preparò per gli Oscar Mondadori un'edizione profondamente riveduta de "Lo Scialo", poi stampata nel marzo 1976. Nel 1980 raccolse ne "Il mannello di Natascia" gli inediti versi giovanili. Nel 1982 lavorò alla revisione di "Allegoria e derisione", la cui edizione sarebbe uscita nel febbraio 1983 sempre nella collana degli Oscar. L'11 giugno 1983 la facoltà di Magistero dell'Università di Firenze gli conferì la laurea honoris causa. Nel 1985 pubblicò "Il mannello di Natascia e altre cronache in versi e prosa (1930-1980)", in cui confluirono i versi scritti negli ultimi anni con l'aggiunta delle precedenti raccolte poetiche; il libro ricevette il premio Viareggio per la poesia. Il 6-7 luglio 1985, in occasione di un convegno su "Pratolini e il cinema", il Comune di Firenze gli consegnò il Fiorino d'oro. Nel 1988 gli furono assegnati il Premio Letterario Ori di Taranto-Una vita per il romanzo e il Premio Pirandello per la narrativa. Ricevette inoltre il premio Penna d'oro della Presidenza del Consiglio dei ministri. A seguito dell'aggravarsi delle condizioni di salute, Vasco Pratolini morì nella sua casa romana la mattina del 12 gennaio 1991. È sepolto nel cimitero delle Porte Sante presso la basilica di San Miniato al Monte.
Tra i suoi scritti si ricordano: "Cronaca familiare" (1947), "Cronache di poveri amanti" (1947), "Un eroe del nostro tempo" (1949), "Le ragazze di Sanfrediano" (1952), "Il mio cuore a Ponte Milvio" (1954), "Metello" (1955), "Lo scialo" (1960), "Allegoria e Derisione" (1966); ha raccolto dei versi anche in alcuni volumi di poesie, come "La città ha i miei trent'anni" (1967) e "Il mannello di Natascia" (1980).