Gli ampliamenti ottocenteschi e novecenteschi apportati al complesso monastico per adattarlo alla nuova funzione furono realizzati in base a precise tipologie che si sono mantenute inalterate fino ad oggi. All'ingegner Giovanni Battista Ferrante venne affidato il compito di elaborare un progetto per rendere possibile il riutilizzo dei fabbricati esistenti e lo sviluppo organico degli ampliamenti. Dal 1864 al 1900 furono realizzati i padiglioni "dispari" disposti a pettine lungo il lato destro (sud) del chiostro: nove edifici a pianta rettangolare allungata, disposti su due o tre piani fuori terra con il piano interrato a cantina. A partire dal 1893 furono realizzati, su progetto dell'ingegner Luigi Fenoglio, sulla base della stessa tipologia, cinque padiglioni "pari" disposti a pettine lungo il lato sinistro (nord) del chiostro. La struttura fu completata con una enorme lavanderia a vapore.
Da ultimo, a partire dal 1899, furono realizzati, prima i locali di servizio per i giardinieri e, successivamente, i laboratori di arte e mestieri, collocati a nord del complesso manicomiale. Il Manicomio di Collegno costituì, per i suoi tempi, un modello di architettura manicomiale, in quanto fu il primo in Italia a prevedere due file di padiglioni paralleli, a più piani, isolati tra loro, in modo da separare le diverse forme e gradi di malattie mentali.
Nonostante la Legge provinciale e comunale del 1865 trasferisse alla Provincia di Torino la cura degli alienati poveri, la gestione dell'assistenza psichiatrica fu affidata all'antica Confraternita della Sindone. Poco prima delle leggi crispine del 1890, che riordinarono il settore assistenziale, alla Confraternita fu sottratta la gestione dei manicomi: l'opera pia divenne un ente autonomo, svincolato dall'ordine religioso e controllato da una direzione amministrativa di nomina prefettizia, assumendo il nome di Regio manicomio di Torino. Questo assetto venne ulteriormente modificato nel 1909 con l'introduzione del diritto provinciale alla nomina della maggioranza dei consiglieri di amministrazione e rimase valido fino allo scioglimento dell'ente nel 1980.
Considerato l'incremento del numero dei ricoveri alla fine dell'Ottocento, la Provincia deliberò la costruzione di un nuovo ospedale psichiatrico nella borgata di Savonera a Collegno.
L'edificazione del ricovero di Savonera, progettato e realizzato dall'ufficio tecnico provinciale, prese il via nel 1910 per completarsi nel 1913. Una volta terminato, il complesso sarebbe stato adibito a ricovero per i malati cronici tranquilli, assai più simile a un gerontocomio che a un manicomio, come dimostra il fatto che il progetto originario della struttura non prevedesse né sbarre alle finestra né muro di cinta. La gestione del nuovo ospedale venne ancora una volta affidata all'opera pia: la Provincia non aveva sufficiente cultura ospedaliera e adeguato personale sanitario per riuscire a condurre il nuovo ospedale psichiatrico, così la Confraternita continuò a mantenere un ruolo dominante negli ospedali psichiatrici. Il ricovero di Savonera fu ben presto insufficiente ad accogliere anche solo i malati "tranquilli" e il numero di ricoverati continuava a crescere, così la Confraternita della Sindone fu obbligata a prendere decisioni contrarie alle idee della Provincia, inviando a Savonera solo donne, con una rigida divisione dei sessi e non rispettando la suddivisione tra malati acuti e tranquilli lungodegenti.
Nel 1914, per ovviare a questa situazione e all'eccessivo affollamento delle strutture ospedaliere, l'opera pia propose una sistemazione diversa dei malati con il trasferimento di tutti gli uomini a Collegno (circa 1500) e di tutte le donne a Torino e Savonera (anch'esse circa 1500), ma questa ridistribuzione non bastò a risolvere il problema del sovraffollamento e nel 1915 i rappresentanti dell'opera pia e della deputazione provinciale s'incontrarono per dibattere su questo tema. Ci fu un compromesso tra i due enti per cui alla Provincia fu richiesta l'edificazione di una nuova struttura manicomiale e all'opera pia veniva confermata la gestione della struttura e la garanzia che il nuovo complesso ospedaliero sarebbe stato costruito vicino a Collegno con una capienza adatta al futuro abbandono della sede di Torino.
I lavori di costruzione iniziati nel 1928 terminarono nel 1931 e portarono all'edificazione a Grugliasco di un fabbricato direttivo, due di degenza, della camera mortuaria e della cucina. Il nuovo complesso fu denominato "Istituto Interprovinciale Vittorio Emanuele III per infermi di mente in Grugliasco". "L'indicazione di interprovinciale nasceva dalla suddivisione tra la Provincia di Torino e quella di Aosta. L'ente torinese era proprietario del complesso per l'85,85% e quello valdostano per il rimanente 14,15%: in tali proporzioni erano state suddivise le spese e, ovviamente, il numero delle ricoverate. Anche in questo caso l'opera pia dei Regi ospedali psichiatrici di Torino ottenne la gestione dell'ospedale, come era successo per Savonera.
Tra il 1931 e il 1934 erano anche state realizzate dall'opera pia la Villa Regina Margherita, struttura nel complesso della Certosa di Collegno destinata a pensionanti, cioè alienati che pagavano una retta di tasca loro.
Fu usato il nome Villa per evocare una maggior apertura, rispetto a ospedale o manicomio, e suggerire una maggior idea di libertà, nonostante questi ricoveri fossero uguali agli altri manicomi, a parte per il trattamento relativo al cibo e all'alloggio in camere singole.
Negli anni Sessanta del Novecento presero il via i lavori per l'ampliamento dell'ospedale di Grugliasco e per riportare alla sua destinazione originaria il padiglione medico - pedagogico, denominato Villa Azzurra, una struttura per il ricovero di 150 tra bambini recuperabili e scolarizzabili e bambini e non scolarizzabili. Il reparto venne definito "aperto", basato cioè sul sistema open door, per quanto il meccanismo della gestione medica e infermieristica risultasse identico a quello degli altri settori del manicomio.
Nel 1966, spinta dal sovraffollamento della struttura di Torino, l'opera pia costruì un nuovo grande padiglione ospedaliero nel complesso della Certosa di Collegno, denominato Villa Rosa e destinato alle degenti anziane tranquille, che erano già ricoverate in manicomio ma non potevano lavorare e le cui famiglie non potevano provvedere alla loro assistenza.
Dal 1968 al 1970 si tentò ripetutamente di sciogliere l'opera pia, fino a quando, nel 1971, fu rinnovato il consiglio di amministrazione degli ospedali psichiatrici di Torino e nominato un nuovo presidente: a quel punto divenne chiaro che era venuta meno l'ipotesi di scioglimento dell'ente. Parallelamente, nel corso degli anni Settanta, i degenti erano diminuiti e si erano creati spostamenti di malati da un reparto all'altro. Nel 1973 venne chiusa la sede di via Giulio, che divenne proprietà del Comune nel 1975. Nel 1978 venne chiuso l'ospedale di Savonera e nel 1979 Villa Azzurra.
Il 31 dicembre del 1980 l'Opera pia Ospedali psichiatrici di Torino venne definitivamente sciolta e la competenza dei degenti di Grugliasco e Collegno passò all'Unità sanitaria locale 24 di Collegno, oggi Azienda sanitaria locale Torino 3.