La gestione dell'Orfanotrofio fu retta fino al 1865 - quando venne concentrato nella Congregazione di carità postunitaria - dai Fratelli delle Scuole cristiane che dovevano essere presenti, nell'istituto, in quattro "degni religiosi forniti di tutte le necessarie qualità, e sotto ogni rapporto abili ed idonei per l'amministrazione, direzione, andamento e cura [dell'orfanotrofio]", così come stabilito nell'istrumento di erezione.
Condizioni indispensabili per essere ammessi all'Orfanotrofio erano la mancanza di uno od entrambi i genitori, essere muniti di fede di battesimo e cresima, avere l'attestato di povertà del proprio parroco e documento dei professori sanitari comprovante lo stato di buona salute. L'età per l'ammissione non doveva essere inferiore ai sette anni né superiore agli undici. Bisognava, inoltre, essere nati e domiciliati nella città di Senigallia o al Porto o al Portone.
Nell'istrumento di erezione, da cui si sono tratte queste norme, è altresì ribadito che l'ammissione e la dimissione degli orfani dipenderà intieramente dal pieno e libero arbitrio di Sua E.ma [Cardinale Testaferrata] senza essere vincolato da alcuna legge"; alla sua morte uguale discrezionalità, fatti salvi i già elencati criteri di massima, spettava ai religiosi chiamati ad amministrare l'orfanotrofio.
Dal 21 Maggio 1869 al 31 ottobre 1875 l'istituto fu amministrato da un Regio commissario, in seguito alle dimissioni del Presidente per problemi finanziari-amministrativi.
Nel 1939, in attuazione del R.D. del 16 giugno dello stesso anno relativo al decentramento di questa ed altre istituzioni dall'ECA - da quest'ultimo direttamente amministrate nei due anni precedenti - ne veniva affidata la gestione al Consiglio di amministrazione dell'Ospedale civile. Nel 1970 l'Ospedale - in attuazione del DPR n. 96/99 - assumendo la veste giuridica di Ente ospedaliero e perdendo quindi i requisiti per amministrare le istituzione di pubblica assistenza e beneficenza, ne affidava l'amministrazione ad un Commissario prefettizio.
In analogia a quanto accaduto alle altre opere pie, dal 1971 l'Orfanotrofio maschile andò a costituire gli IRAB; l'attività istituzionale cessava nel 1973 - con deliberazione degli IRAB n. 8 del 14 Dicembre 1973 - e, nel 1984, veniva fuso per incorporazione nella Casa protetta per anziani.