All'inizio la capacità ricettiva fu di 500 ammalati, ma nel corso degli anni furono acquistati altri beni, allo scopo di espandere il manicomio, che divenne presto il terzo polo psichiatrico della Campania. Nel 1909 fu censita la presenza di 1740 pazienti.
La prima guerra mondiale condizionò la vita dell'istituto: la percentuale dei morti tra i ricoverati aumentò del 20% a causa della mancanza di cibo e del freddo. Inoltre vi era stata una disastrosa riduzione di medici ed infermieri, in molti richiamati alle armi; si era arrivati al punto di utilizzare il personale di assistenza femminile anche nei reparti maschili.
Con la fine della guerra cominciarono ad essere ripristinate le condizioni iniziali. Venne bandito dal commissario un concorso per il reclutamento di nuovi medici ed istituita una scuola per infermieri, che consentisse di formare il personale di assistenza. Ripresero anche le ricerche e la produzione scientifica, in continuità ideale con il progetto di Ricco, cioè quello di creare un'istituzione che riuscisse a fondere l'aspetto assistenziale con quello scientifico.
Complessivamente, però, la situazione non migliorò, tanto che l'11 marzo 1920 il ministro dell'Interno affidò la gestione straordinaria ad un reale commissario.
La risoluzione del contratto di concessione si definì il 23 agosto 1924, al termine di una lunga transazione tra gli eredi Ricco e le province del consorzio, dal quale si erano già distaccate quelle di Bari ed Avellino, rispettivamente nel 1920 e nel 1921. Per problemi legali, però, solo dal 1928 gli enti provinciali di Campobasso, Cosenza, Foggia e Salerno ne assunsero l'amministrazione diretta.
Sotto la direzione di Marco Levi Bianchini (1931-1938) il manicomio riacquistò il suo livello scientifico-culturale, allargando gli orizzonti a tutte le innovazioni della scienza neuropsichiatria.
La storia successiva del "Vittorio Emanuele II" segue quella degli altri ospedali psichiatrici italiani, fino alla promulgazione della legge 180 del 1978.
La Regione Campania, solo nel giugno 1980, emanò norme transitorie sulla psichiatria, che rimasero a lungo inapplicate, tanto che nel 1984 il "Vittorio Emanuele II" era ancora attivo e funzionante, così come gli altri ospedali psichiatrici della Campania. Successivamente fu nominata una Commissione regionale per la stesura di un piano di riconversione.
La chiusura definitiva del manicomio è avvenuta nel 1998.