Nel 1538 Papa Paolo III, conscio dell'importanza strategica di Acquasparta, la fece vendere a Pier Luigi Farnese che, nel 1540, la permutò con i possedimenti della figlia di Bartolomeo d'Alviano, Isabella Liviani moglie di Gian Giacomo Cesi, portando quindi a questa famiglia la signoria di Acquasparta e Portaria.
Sisto V eresse Acquasparta a ducato nel 1588 e Federico che ne fu il primo duca. Con il figlio, Federico II, Acquasparta raggiunse il massimo splendore. Alla sua morte il feudo passò nelle mani del fratello Giovanni Federico che, risiedendo a Roma, si fece rappresentare da un governatore.
Seguì un periodo di calamità: la peste del 1630, anno della morte di Federico II ed il sisma del 1703 che devastò buona parte della zona appenninica dell'Italia centrale.
Alla fine del XVIII secolo le sorti di Acquasparta si legarono a quelle della Francia, prima con gli influssi della Rivoluzione francese del 1789, poi con le alterne fortune di Napoleone Bonaparte in Italia. Nel 1798 fu costituita la municipalità di Acquasparta, sottomessa a quella di Spoleto.
Dopo la caduta di Napoleone, si riaffermò il potere papale diretto, subentrato, già nel 1800, alla famiglia Cesi, avendo l'ultimo discendente diretto, Federico IX, rinunciato ai diritti su queste terre ad eccezione del titolo.
Nel motu proprio di papa Pio VII del 6 luglio 1816 sull'organizzazione dell'amministrazione pubblica, Acquasparta è classificato come luogo baronale del Governo distrettuale di Terni appartenente alla Delegazione di Spoleto della Provincia dell'Umbria.
Nel riparto territoriale dell'anno successivo "Acquasparta con Configni" risulta comune unito al Governatore di Sangemini con i seguenti appodiati: Arezzo e Palazzo con Balduini, Casigliano, Casteldelmonte, Cerqueto con Fogliano, Macerino con Collecampo, Messegnano con Mogliano e Rapicciano, Porzano e Ville, Scoppio, Villa Paganica.
Nel 1827, a seguito di un ulteriore motu proprio sull'amministrazione pubblica di Leone XII, "Acquasparta con Configni e Casteldelmonte" è una podesteria soggetta al Governatore di Terni della Delegazione di Spoleto e Rieti, con i seguenti appodiati: Casigliano e Rosaro, Cisterna e Fiorenzuola, Macerino e Collecampo, Porzano e Ville, Scoppio.
Tale organizzazione amministrativa fu mantenuta fino all'Unità d'Italia, con la sola variazione della trasformazione della Delegazione di Spoleto e Rieti prima in Delegazione di Spoleto, poi in Provincia di Spoleto.

Nel 1860 Acquasparta entrò a far parte del nuovo Stato unitario nella Provincia dell'Umbria, all'interno del Circondario e Mandamento di Terni. Quando poi il regio decreto n. 1 del 2 gennaio 1927 soppresse la Provincia dell'Umbria e, contestualmente istituì la Provincia di Perugia e la Provincia di Terni, Acquasparta fu assegnata a quest'ultima.
Successivamente ha seguito le vicende istituzionali ed amministrative degli altri comuni italiani.
Le frazioni attuali del Comune sono: Casigliano, Casteldelmonte, Configni, Firenzuola, Macerino, Portaria, Rosaro, Scoppio.