Con l'incedere dei secoli la vecchia struttura sanitaria si mostrava inadeguata ed obsoleta a far fronte alle sempre maggiori esigenze della popolazione, tanto che il vescovo di Osimo, cardinale Giovanni Soglia (1839-1856) impose alla direzione dell'Ospedale (gli ufficiali maggiori della Confraternita) di porre rimedio e di ammodernare la struttura. Tuttavia il presule, vedendo la riluttanza nell'agire da parte di quei responsabili, li dichiarò decaduti e affidò l'amministrazione dell'Ospedale a "quella che fino da allora egli chiamò Congregazione di carità, con l'incarico di attuare quel radicale rinnovamento da lui voluto".
Fu dunque fatto comprare, a prezzo di costo, al vescovo Soglia un palazzone di proprietà della Santa Sede, che a sua volta l'aveva acquistato dai duchi Leuchtemberg, dove far sorgere il nuovo Ospedale, che venne ufficialmente inaugurato nell'anno 1852.
L'amministrazione dell'Ospedale fu affidata alla Congregazione di carità, con r.d. 12 aprile 1865. Contribuirono ad accrescerne i mezzi primitivi eredità e legati di vari benefattori, tra cui le famiglie Sinibaldi, Simonetti, Fusari, Onofri, Soglia-Ceroni, ed altri. Lo statuto organico dell'Opera pia Ospedale civile Santi Benvenuto e Rocco fu approvato con r.d. 22 gennaio 1931.
Dopo la soppressione della Congregazione di carità e l'istituzione dell'Ente comunale di assistenza, dopo un breve periodo di gestione esercitato dall'ECA, l'Ospedale e le altre opere pie osimane aventi finalità specifiche, con r.d. 9 febbraio 1939 vennero raggruppate sotto un'unica amministrazione esercitata dagli Istituti riuniti di beneficenza di Osimo.
Con decreto del medico provinciale di Ancona, in data 14 ottobre 1968, l'Ospedale venne classificato come ospedale generale di zona e con successivo d.p.r. 21 luglio 1969 n. 676 dichiarato ente ospedaliero di diritto pubblico. In tal modo cessava, con decorrenza 1° novembre del medesimo anno, l'amministrazione degli Istituti riuniti di beneficenza.
A seguito dell'istituzione del servizio sanitario nazionale, l'ospedale è diventato una struttura ospedaliera della USL n. 13 prima e successivamente della USL n. 7 di Ancona (dal 1996 Azienda unità sanitaria locale).