Perugia distrusse Foligno, alleata del Papa e, da quel periodo, la sua storia fu un susseguirsi di lotte intestine, congiure, tradimenti e guerre fino a quando, con Papa Paolo III (1531), il controllo della Chiesa divenne definitivo.
Nel febbraio 1798 l'Umbria entrò a far parte della Repubblica romana fino all'agosto 1799. Nell'applicazione del sistema dipartimentale la regione fu divisa in Dipartimento del Trasimeno, con capoluogo Perugia, e Dipartimento del Clitunno, con capoluogo Spoleto. Il Dipartimento del Trasimeno fu suddiviso in tredici cantoni, ai quali erano aggiunti il cantone urbano e il cantone rurale di Perugia. Ogni cantone aveva una municipalità ed un prefetto consolare; nella Municipalità di Perugia operavano sette edili.
Al momento della riconquista del territorio perugino da parte delle truppe austro-napoletane fu istituita, dal commissario imperiale Camillo della Gherardesca, la Reggenza del governo provvisorio di Perugia, formata da sette deputati affiancati da un consiglio composto da quaranta membri, tutti perugini. Dalla data del suo insediamento, 4 agosto 1799, esercitò le sue funzioni fino al 22 luglio 1800, quando arrivò a Perugia il delegato apostolico monsignor Agostino Rivarola.
Con decreto del 17 giugno 1809, l'Umbria fu unita all'Impero francese, costituendone il Dipartimento del Trasimeno, con capoluogo Spoleto e con Perugia sede di sottoprefettura.
Nel 1814 i territori umbri tornarono al pontefice e l'Umbria costituì una delle province di prima recupera. Fu istituito un Commissariato della provvisoria pontificia amministrazione della Provincia di Perugia, a capo del quale fu posto un delegato apostolico.
Nel motu proprio di papa Pio VII del 6 luglio 1816 sull'organizzazione dell'amministrazione pubblica, Perugia è classificata come residenza di governo distrettuale e sede di una delle due delegazioni della Provincia dell'Umbria. Ad essa appartengono i governi distrettuali di Città di Castello, Foligno, Perugia e Todi. Nel riparto territoriale dell'anno successivo risulta ancora sede di governo distrettuale e di delegazione; come sede di governatorato gli sono unite le comunità di Corciano, Deruta, Torgiano. Nel riparto sono anche indicati i numerosi sobborghi e luoghi ad essa annessi.
Dopo la Repubblica romana del 1849, con l'editto del 22 novembre 1850 del cardinale Antonelli, l'Umbria costituì un'unica legazione, comprendenti le tre province di Perugia, Spoleto, Rieti, affidate ad un delegato posto alled ipendenze del rispettivo legato.

Nel 1860 fu unita al nuovo Stato unitario, all'interno della Provincia dell'Umbria. Perugia fu uno dei sei circondari della Provincia e fu anche sede di due mandamenti: Perugia meridionale, da cui dipendevano una parte della città e i comuni di Deruta e Marsciano; Perugia settentrionale, da cui dipendevano una parte della città e i comuni di Bastia, Bettona, Corciano, Torgiano e Valfabbrica.
Successivamente ha seguito le vicende istituzionali ed amministrative degli altri comuni italiani.
Con il regio decreto n. 1 del 2 gennaio 1927, la Provincia dell'Umbria fu soppressa e, contestualmente, furono istituite la Provincia di Perugia e la Provincia di Terni.

All'interno del Comune di Perugia è da segnalare l'attività del Civico cimitero, a partire dal 1849, e di quelli delle frazioni, dal 1860. La gestione e amministrazione dei 54 cimiteri comunali era affidata fino al 1997 a due uffici, l'Ufficio delle opere pubbliche, per la parte edilizia, e l'Ufficio dei servizi sociali per la gestione delle sepolture. E' stata poi affidata ad un'unica Unità operativa dei servizi cimiteriali, compresa nel più vasto Settore opere pubbliche. Il Civico cimitero è presieduto da un sovrintendente.

Il Comune di Perugia, fino al 1931, ebbe anche competenza diretta nella gestione del servizio idrico cittadino; nel 1932 tale attività fu delegata alla Società anonima costruzioni riordino esercizio acquedotti di Torino.

Con l'entrata in vigore della legge 8 aprile 1976, n. 278, infine, il Comune si avviò verso il decentramento amministrativo, dando vita a 21 circoscrizioni, ridotte a 13 nel 1985, a seguito di una ridistribuzione dei territori delle circoscrizioni soppresse verso quelle mantenute. Il primo regolamento delle circoscrizioni fu approvato con deliberazioni consiliari n. 1001 del 15 settembre 1976 e n. 1003 del 20 settembre 1976; fu poi modificato con atto del consiglio comunale n. 336 del 6 febbraio 1985.