La necessità di porre fine ad una situazione di assistenza ai malati disorganica e improvvisata, creando un sistema ospedaliero psichiatrico completo, fu la spinta che portò l'Amministrazione provinciale a decidere nel 1902 di studiare la realizzazione di un moderno manicomio. Il progetto prevedeva sia la costruzione degli edifici che dell'attrezzatura e dell'arredamento, con la realizzazione di un istituto capace di accogliere 600 ricoverati. I lavori incominciarono nel 1904, quando i pazienti assistiti dall'Amministrazione erano già saliti a 391: di questi però solo 204 potettero essere ospitati all'Aquila nei locali di fortuna che si avevano a disposizione.
Nello stesso anno, alla morte del prof. Vespa, venne nominato nuovo direttore Gaetano Bellisari, che diresse l'Ospedale negli anni in cui molto lentamente si realizzava il progetto manicomiale, attraverso difficoltà finanziarie e incomprensioni di ogni genere. Furono subito realizzati i primi tre padiglioni mentre nel 1909 venne approvato il regolamento organico del Manicomio, con la relativa pianta organica del personale. Alla fine del 1911 erano stati completati sei padiglioni e costruiti l'edificio dei servizi generali, quello dei bagni e della disinfezione, la lavanderia, la torre dei serbatoi dell'acqua e gli edifici della colonia agricola. Infine nel 1915 si inaugurò la nuova sede che comprendeva 6 reparti di degenza, distinti in edifici separati, la sede della Direzione con i laboratori, la biblioteca e gli uffici, i fabbricati adibiti alle cucine generali e alla lavanderia, ed infine i padiglioni per la colonia agricola, il tutto su una superficie di 20 ettari. Gli anni successivi videro il realizzarsi di numerosi interventi, con l'allestimento di nuovi reparti.
Gli anni della guerra e del periodo postbellico interruppero il progredire del nosocomio aquilano, ma sotto la direzione del prof. Marino Benvenuti l'Istituto riuscì a gestire quelli che erano i problemi più assillanti del tempo, evitando l'abbandono dell'Ospedale, anche quando sembrava inevitabile per il possibile sfollamento della città. Anzi, con il contributo del personale e dei malati, vennero approntati numerosi rifugi dentro e fuori i padiglioni: fu addirittura scavata una galleria tipo miniera, sostenuta da armature di tronchi d'albero, poi ricoperta di terra per diversi metri di spessore, dotata di viveri, stufe e medicinali, dove avrebbero potuto trovare rifugio centinaia di ricoverati anche nel malaugurato caso che la comunità ospedaliera dovesse abbandonare i padiglioni. Grazie a queste precauzioni, l'elevato indice di mortalità, registrato negli altri istituti della regione in quel periodo, fu assai contenuto nell'Ospedale di Collemaggio.
Negli anni del dopoguerra il manicomio riprese la sua crescita, con il rinnovo delle strutture di supporto (lavanderia, cucine generali, centrali termiche) e la realizzazione di numerosi altri reparti di tipo diagnostico, terapeutico, assistenziale, ergoterapico e ludoterapico.
Con la legge 180/1978, che impose la chiusura dei manicomi e la realizzazione di strutture alternative, inizia il lento processo di de-ospedalizzazione dei malati ed il conseguente svuotamento del nosocomio aquilano.