L' 'Universitas' appartenne al demanio regio fino al 1353, anno in cui fu unita al principato di Taranto [cfr. MICHELA PASTORE DORIA, in CDB, vol. II, p. XXVIII]. Fin tanto che la città restò demaniale, fu retta dalla sua 'Universitas' e dagli ufficiali regi che rappresentavano il governo centrale. Da un documento del 1381 [cfr. CDB, vol. II, doc. n. 119] si viene a conoscenza che le riunione cittadine si tenevano davanti la Chiesa Madre di Brindisi.
Dalla documentazione emergono poche notizie sulla organizzazione locale e sul ruolo che l' 'Universitas' svolgeva: generalmente si rinvengono solo le suppliche inviate dall' 'Universitas' al sovrano. I tratti dell'organizzazione amministrativa che emergono dalle fonti attestano le cariche dei sindaci e dei baiuli; di altri ufficiali e magistrati locali non si ha testimonianza. Differentemente, abbondano le informazioni ed i riferimenti agli ufficiali regi, per mezzo dei quali il sovrano dava esecuzione ai propri mandati: giustizieri, capitani o stratigoti, castellani, camerari, secreti, giudici, conestabili, collettori, doganieri, plateari, ecc. [cfr. CDB, vol. II, p. XXIX].
Nella seconda metà del '300, Brindisi torna nei possedimenti demaniali, come attestano i documenti a partire dal 1364, allorquando la regina Giovanna si rivolge ai sudditi brindisini appellandoli «nostrorum fidelium» o «universitas hominum civitatis nostre Brundisii». Nel 1386 la città diviene feudo di Raimondo del Balzo Orsini, come si rinviene da due istrumenti, uno del 1389 l'altro del 1397, in cui viene fatto riferimento agli anni di dominio del feudatario [cfr. CDB, vol. II, p. XXXV].
Per i due secoli successivi, le notizie ci vengono fornite da Pietro Cagnes nella sua 'Cronaca dei sindaci di Brindisi'. Dal XV secolo le elezioni ed i compiti dell'amministrazione cittadina furono regolamentati da uno statuto che prevedeva un sindaco, tre auditori e dodici eletti, di cui quattro nobili, sei popolani e due stranieri residenti in Brindisi. Le cariche duravano un anno, dal primo settembre alla fine di agosto. A metà agosto si svolgevano le elezioni: il sindaco ed i tre auditori venivano segnalati dagli amministratori uscenti e nominati dal preside della provincia d'Otranto. Il parlamento cittadino, invece, sceglieva i dodici eletti, all'interno di una rosa di 24 candidati, ancora una volta segnalati dagli amministratori uscenti.
Nel 1562 lo statuto fu modificato affinché il sindaco fosse eletto, due anni su tre, tra i parlamentari popolari. Ulteriori modifiche furono apportate nel 1654, 1663, 1665 e 1671 [P. CAGNES - N. SCALESE, Cronaca dei sindaci di Brindisi, 1529-1787, Galatina (Lecce), Amici della «A. De Leo», 1978, pp. XII-XIII].
Con la legge relativa alla suddivisione amministrativa delle province del Regno di Napoli, n. 132 dell'8 agosto 1806, Brindisi si ritrova ad essere comune del distretto di Mesagne, nella provincia di Terra d'Otranto avente per capitale Lecce. In questo contesto amministrativo, il Comune verrà posto sotto la vigilanza dell'Intendenza della provincia di Terra d'Otranto e, con poteri più circoscritti, della Sottointendenza di Mesagne.
Con l'emanazione del «decreto per le nuove circoscrizioni delle quattordici provincie del Regno di Napoli» n. 922 del 4 maggio 1811, Brindisi risultò capoluogo di circondario del distretto di Mesagne, all'interno della provincia di Terra d'Otranto.
La struttura amministrativa della provincia subì una sensibile modifica allorquando, il 21 aprile 1813, con l'art. 3 del «decreto per la formazione di un quarto distretto nella provincia di Terra d'Otranto» n. 1697, fu disposto che «il distretto di Mesagne prenderà da ora il nome di distretto di Brindisi, avendo questa città per capoluogo». Soppresso il distretto di Mesagne, Brindisi diventò sede di Sottointendenza, la quale fu trasferita nel monastero di S. Paolo il 15 maggio dello stesso anno [N. VACCA, Brindisi ignorata. Saggio di topografia storica, Trani, Vecchi, 1954, pag. 227].
La «legge portante la circoscrizione amministrativa del regno di Napoli» n. 360 dell'1 maggio 1816 confermò l'ordinamento dato nel 1813.
Nel 1816, poiché raggiunse 6114 abitanti [R. JURLARO, Cronaca dei sindaci di Brindisi, II, 1787-1860, Capurso (Bari), Amici della «A. De Leo», 2001, pag. 254], Brindisi divenne Comune di prima classe, ai sensi del decreto del Regno delle due Sicilie n. 360 dell'1 maggio dello stesso anno. Nel 1839, la popolazione contava 8000 abitanti [JURLARO, op. cit., pag. 452]. I dati demografici del comune, per gli anni successivi, possono essere così sintetizzati (su dati Istat 1985): anno 1861: 9.137 abitanti; a. 1871: 13.552 ab.; a. 1881: 16.618 ab.; a. 1901: 23.106 ab.; a. 1911: 25.692 ab.; a. 1921: 35.440 ab.; a. 1931: 39.885 ab.; a. 1936: 41.699 ab.; a. 1951: 58.313 ab.
Nel 1927, ai sensi del regio decreto legge del 2 gennaio n. 1, fu istituita la Provincia di Brindisi, con capoluogo Brindisi, composta da 20 comuni e da una popolazione provinciale che, nel 1931, contava 244.115 abitanti; con questo provvedimento Brindisi divenne sede di Prefettura.
In seguito agli avvenimenti legati alla caduta del fascismo ed alla seconda guerra mondiale, la città, dopo l'8 settembre 1943 e fino all'11 febbraio 1944, ospitò il re Vittorio Emanuele III e fu sede di governo del provvisorio «Regno del Sud».