Viene ricostituita nel 1944 come Confederazione generale italiana del lavoro (Cgil) con il "Patto di Roma" del 3 giugno, ovvero l'accordo tra le tre principali correnti sindacali - comunista, cattolica e socialista - rappresentate da Giuseppe Di Vittorio, Dino Grandi ed Oreste Lizzardi. Questo patto, frutto della collaborazione tra le principali forze politiche impegnate nella lotta di liberazione, sancisce la rinascita di una organizzazione sindacale unitaria e fissa i principi generali organizzativi poi introdotti nelle norme statutarie del 1945.
Sempre nel 1945 ha luogo l'elezione di Giuseppe Di Vittorio a segretario della Cgil e lo svolgimento a Napoli del I Congresso delle organizzazioni sindacali dell'Italia liberata; in questa sede, inoltre, è approvato lo statuto e definito il modello organizzativo basato su due strutture fondamentali: Camere del lavoro e Federazioni di categoria.
L'unità sindacale così raggiunta dura fino al 1948 quando, in occasione dello sciopero generale politico per l'attentato contro Palmiro Togliatti, la corrente cattolica si separa e fonda un suo sindacato, la Confederazione italiana sindacati lavoratori (Cisl), a breve seguita dai socialdemocratici e repubblicani che si raccolgono nell'Unione italiana del lavoro (Uil) nel 1949.
Di Vittorio continua a guidare il sindacato fino alla sua morte, avvenuta poco dopo un incontro con alcuni delegati sindacali, nel 1957.
Come suo successore viene scelto Agostino Novella (che ha diretto dal 1951 al 1953 insieme a Giuseppe Di Vittorio il dipartimento organizzativo confederale e che nel 1955, a seguito di un'arretramento della Cgil alle elezioni sindacali, è tornato alla Fiom). Alla morte di Giuseppe Di Vittorio, Novella viene eletto quasi all'unanimità segretario nazionale della Cgil, incarico che manterrà per tredici anni. Sotto la sua gestione avviene quella "riscossa operaia" che porta il sindacato a superare nettamente, come numero di iscritti, la Uil e la Cisl: a differenza di molti dei suoi successori, Novella non tenta sempre la strada unitaria e nel biennio 1968-1969 appoggia alcuni scioperi anche a costo di raffreddare i rapporti con le altre confederazioni.
Nel 1970 Novella torna ad occuparsi del Pci e si dimette dalla segreteria dove viene sostituito da Luciano Lama. Quest'ultimo operando in collaborazione con il socialista Ottaviano del Turco, è fautore dell'unità sindacale con la Cisl e la Uil, ma questa strategia non è sempre coronata dal successo, ed è contrario a un diretto coinvolgimento del Pci e del Psi all'interno della Cgil; inoltre, ha nel 1980 forti contrasti con i vertici della Fiat dopo la decisione dell'azienda di collocare in cassa integrazione circa 23.000 dipendenti.
Dopo il breve periodo della segreteria guidata da Antonio Pizzinato, alla guida del sindacato viene eletto Bruno Trentin che lo dirige dal 1988 al 1994, stipulando nel 1993 con Cisl e Uil uno storico accordo sulla politica dei redditi che ha posto fine al controverso sistema della scala mobile ed impone un riadeguamento automatico dei salari al costo della vita.
Suo successore è Sergio Cofferati che è nominato nella segreteria nazionale della Cgil nel 1990. Il periodo che lo vede a capo della confederazione è uno dei momenti difficili ma anche densi di significativi successi per il sindacato stesso: l'accordo sulla concertazione del 1993, la riforma delle pensioni del 1995, il no alla modifica dell'articolo 18 dello Statuto dei lavoratori. Nel 2002 termina il suo mandato di segretario nella Cgil e, a seguito delle sue dimissioni, viene nominato Guglielmo Epifani.

Nel 1945 è approvato lo statuto e definito il modello organizzativo basato su due strutture fondamentali: Camere del lavoro e Federazioni nazionali di categoria. Le prime sono considerate la struttura portante dell'articolazione organizzativa a livello territoriale mentre alle seconde rimane il compito di organizzare la tutela dei lavoratori negli specifici settori del lavoro. In un primo momento prevale una gerarchia che vede al vertice la funzione direttiva della direzione confederale, con compiti di trasmissione delle decisioni alle camere del lavoro, rispetto alle categorie provinciali. Limiti pesanti sono posti al potere di decisione delle federazioni e dei sindacati nazionali mentre ai sindacati provinciali non si da, se non in casi eccezionali, la possibilità di contrattazione locale. Nello statuto, inoltre, non è menzionato alcun organismo di rappresentanza sindacale da costituire nei luoghi di lavoro e viene escluso ogni potere autonomo alle Commissioni interne. Fino agli anni '50 questa struttura organizzativa e questa gestione centralizzata dell'organizzazione non cambiano nel loro complesso.
Lo statuto del 1952 modifica la struttura organizzativa con la soppressione delle camere del lavoro mandamentali e circondariali e con l'introduzione delle commissioni di lavoro; le leghe e le camere del lavoro locali diventano le strutture di base ad estensione comunale e rionale.
Le modifiche introdotte nello statuto del 1956 vanno nella direzione del decentramento: le strutture periferiche diventano centri di elaborazione di strategie contrattuali e non sono più destinatarie di scelte prese o decise dal centro. Con questo statuto, inoltre, viene prevista la nuova figura del segretario regionale che coordina l'attività sul territorio regionale e viene eletto dalle segreterie delle camere confederali del lavoro.
La CGIL, con una struttura decentrata confermata el congresso del 2006, è articolata:
- la struttura Nazionale,
- una struttura verticale: Regionale, camere del lavoro territoriali o metropolitane che comprendono le Federazioni o Sindacati territoriali di categoria;,
- una struttura orizzontale: Federazioni o Sindacati nazionali di categoria, autonome anche statutariamente, ma articolate territorialmente e facenti capo al Regionale ed alle camere del lavoro.

Le Federazioni o sindacati nazionali di categoria sono:
- Filcams: federazione italiana lavoratori commercio, albergo, mensa e servizi
Associa sul territorio nazionale i lavoratori che operano nel settore terziario privato (commercio, turismo, servizi): organizza i lavoratori dipendenti comunque occupati (in azienda o a domicilio, a tempo pieno o parziale, con rapporto continuativo o scadenzato o precario), i lavoratori associati in forme cooperative o autogestite, i disoccupati, gli inoccupati in cerca di lavoro.
- Filcem: Federazione dei lavoratori della chimica, dell'energia e delle manifatture.
L'avvio dell'accorpamento tra le Federazioni dell'energia (Fnle) e della chimica (Filcea) della Cgil porta nel 2006 alla nuova Federazione dei lavoratori della chimica, dell'energia e delle manifatture.
La nuova Federazione sarà chiamata ad operare in importanti settori dell'industria (chimica, farmaceutica, gomma, plastica, vetro, concia, ceramica), dell'energia (petrolio, trasporto gas, miniere) e dei servizi ad alta rilevanza tecnologica (elettricità, acqua, gas) per dare vita ad una nuova e più grande federazione dentro la Cgil.
- Fillea: federazione italiana dei lavoratori del legno, dell'edilizia, industrie affini ed estrattive
Organizza i lavoratori dei rami produttivi: edilizia e affini, legno e affini, laterizi, cemento, calce, gesso e fibrocemento, manufatti in cemento, materiale lapidei, cartelli pubblicitari.
- Filt: federazione italiana lavoratori trasporti
Organizza i lavoratori addetti ai servizi, alle attività dirette o ausiliarie, di trasporto terrestre, marittimo, aereo.
- Filtea: federazione italiana lavoratori tessili e abbigliamento
Organizza i lavoratori tessili, dell'abbigliamento, calzaturieri e pellettieri. Inoltre i dipendenti delle lavanderie, delle aziende che producono bambole e giocattoli, bottoni, spazzole e pennelli, berretti, cappelli di lana e di feltro, pelo per cappello, settore della paglia, ombrelli e manici per ombrelli, maglie e calze, penne e matite, reti da pesca, freni e frizioni.
- Fiom: federazione lavoratori metallurgici
Organizza i lavoratori dell'industria metalmeccanica italiana.
- Fisac: federazione italiana sindacale lavoratori assicurazione e credito
Organizza i lavoratori addetti alle attività creditizie, finanziarie, parabancarie, assicurative, di esazione imposte, della Banca d'Italia, della Vigilanza (Consob, Isvap)
- Flai: federazione dei lavoratori dell'agro-industria
Organizza i lavoratori dipendenti, fissi, stagionali (e i disoccupati di comparto) nelle diverse articolazioni professionali operanti nel sistema agro-industriale e per la difesa dell'ambiente
- FLC: Federazione dei Lavoratori della Conoscenza
La FLC svolge tutte le funzioni che prima competevano alla Cgil Scuola e allo Snur Cgil.
- Funzione Pubblica: federazione dei lavoratori della funzione pubblica
Organizza i lavoratori dello stato, parastato, enti locali, sanità, e delle loro aziende.
- Nidil
Ha come obiettivo quello di promuovere la partecipazione dei ''nuovi'' lavoratori (due milioni e mezzo di persone che lavorano con modalità non tradizionali).
- Slc: sindacato nazionale della comunicazione
Si tratta di una nuova struttura della Cgil che si è costituita dopo lo scioglimento di due federazioni, Filis (federazione italiana lavoratori informazione e spettacolo) e Filpt (federazione italiana lavoratori postelegrafonici). Rappresenta i lavoratori delle aziende che operano nel settore dell'informazione del sistema radiotelevisivo pubblico e privato, delle telecomunicazioni e delle poste.
- Spi: sindacato pensionati italiani
Organizza i pensionati, ex-lavoratori di tutte le categorie e di tutte le qualifiche professionali, sia dei settori pubblici che dei privati, nonché i pensionati titolari di pensioni di reversibilità e di pensioni sociali.

La CGIL comprende inoltre alcuni Enti e Istituti Confederali a carattere assitenziale, sociale e cultutale. In particolare si citano:
- Inca: Istituto nazionale confederale di assistenza: nasce nel 1945 durante il primo congresso della Cgil per assistere i lavoratori italiani anche se non organizzati sindacalmente. Attualmente l'Inca offre consulenza, assistenza e tutela, patrocinio e contenzioso per la difesa dei diritti previdenziali, sociali e sanitari.
- Ires: Istituto ricerche economiche e sociali: fondato dalla Cgil nel 1979 è dal 1988 un'associazione senza fini di lucro. L'ambito di intervento è: effettuazione di studi e ricerche in proprio e in collaborazione con altri enti; progettazione e organizzazione di attività di indagine e consulenza; promozione di manifestazioni a livello nazionale e internazionale; pubblicazione e diffusione degli studi svolti.
- Fondazione Di Vittorio: gli attuali scopi della Fondazione sono la conoscenza, la divulgazione e l'approfondimento della storia della CGIL, lo studio dell'evoluzione della ricerca economica e istituzionale.
- Ediesse - Casa Editrice, che nasce nel 1983 dall'esperienza e dal patrimonio culturale dell'Esi, la storica casa editrice della Cgil.
Per l'organizzazione interna del sindacato consulta anche il sito www.cgil.it