Nel 1314, insieme ad altri centri, partecipa alla "Lega delle Terre e degli amici della Marca". Alla metà del sec. XIV, dopo il dominio dei Malatesta, è annoverata tra le "Terrae parvae" della "Descriptio Marchiae"; la sua rocca risulta essere tenuta, per mano della Chiesa, da Ludovico di Parma. Il castello, con il territorio e le ville, è elencato tra quegli insediamenti "que spectant ad sanctam Romanam ecclesiam". In pratica si ripristina la condizione di diretta soggezione alla Chiesa, anche se Serra, per alcuni decenni, continua la formale presentazione del palio a Jesi.
Tra la fine del secolo XIV e la metà del XV, è interessata dal dominio di diversi signori: Filippo Simonetti (1397-1404), i Chiavelli di Fabriano (1424-1435) e Francesco Sforza (1435-1442). Nel 1443 Eugenio IV conferma gli statuti comunali, poi rinnovati quattro anni più tardi.
Da questa epoca in avanti rimane sotto tale giurisdizione, con la seguente struttura politico-amministrativa: supremo organo deliberativo è il consiglio generale; dai suoi membri, ogni bimestre, si estraggono quattro priori con a capo il gonfaloniere. Questo ufficio, detto magistrato, rappresenta il potere esecutivo, con facoltà di eleggere il podestà e gli ufficiali pubblici maggiori. Altro organo collegiale è il consiglio di credenza, semestrale, composto da sedici consiglieri con facoltà di selezione delle proposte da discutere e di nomina di alcuni ufficiali comunali. Il podestà, forestiero, eletto semestralmente dal consiglio generale con approvazione del governatore della Marca, amministra la giustizia e rappresenta il potere centrale. Il camerlengo o massaro si occupa, invece, della gestione di tutte le entrate ed uscite (esazioni e pagamenti) ed è sottoposto, come gli altri ufficiali, a sindacato di revisione al termine del mandato.
Con l'arrivo delle truppe francesi questa organizzazione ebbe termine: Serra San Quirico entrò a far parte della Repubblica romana. Dopo la prima restaurazione, nel 1808, venne annessa al Regno italico ed assegnata al Dipartimento del Musone.
Nel 1815, con la seconda restaurazione, tornò sotto lo Stato della chiesa con gli appodiati di Domo, Rotorscio, Sasso e Mergo, venendo iscritta nella Delegazione apostolica di Macerata, Distretto di Fabriano. Nel 1827 Mergo le venne sottratto divenendo comune autonomo. Il riparto territoriale successivo al 1831 conferma l'appartenenza di Serra San Quirico al Distretto di Fabriano, sede del governatore, mantenendo gli appodiati di Domo, Rotorscio e Sasso.

Con la battaglia di Castelfidardo del 1860 ed il successivo assedio e caduta di Ancona, le Marche entrarono a far parte del Regno d'Italia (r.d. del 17 dicembre 1860). La regione venne divisa nelle quattro province di Ancona, Ascoli Piceno, Macerata, Pesaro e Urbino e le antiche delegazioni pontificie di Camerino e Fermo furono soppresse.
Serra San Quirico entrò a far parte della Provincia di Ancona, del Mandamento V di Fabriano. Nei primi anni che seguirono l'annessione, le condizioni demografiche ed economiche del Comune, così come attestato dal primo censimento della popolazione del 1864, non erano delle più floride: i cittadini residenti ammontavano solamente a 3605. Lo spopolamento del paese venne in parte arginato grazie alla presenza di terreni fertili e produttivi e nuovo impulso all'economia industriale si ebbe con la costruzione della stazione ferroviaria che, ancora oggi, si trova sulla linea Ancona-Roma. Lo scalo ferroviario portò all'incremento degli affari della cava della Gola della Rossa facendo sorgere anche un'importante fornace di calce grassa.
A livello istituzionale, così come gli altri comuni italiani, Serra San Quirico fu soggetta all'applicazione della legge "per l'unificazione amministrativa del Regno d'Italia", del 22 marzo 1865.
Dopo gli avvenimenti della Prima guerra mondiale, che portò alla morte di ben 132 giovani di Serra San Quirico, l'amministrazione comunale venne modificata dal r.d. 30 dicembre 1923, n. 2839 con cui si attuò la soppressione degli organi elettivi, comunali e provinciali. La legge del 4 febbraio 1926, n. 237 introdusse, come altrove, la magistratura unica del podestà di nomina regia, che andò a sostituire gli organi elettivi.
A seguito della caduta del fascismo, venne ripristinato il sistema elettivo (d.l. 4 aprile 1944, n. 11) e Serra San Quirico seguì le vicende amministrative ed istituzionali di tutti i comuni italiani.