Durante il regime fascista proseguì l’attività forense, divenendo un professionista affermato; nel 1936 vinse il concorso per professore ordinario e fu chiamato a insegnare all’Università di Messina, nel 1940 in quella di Bari e, di poi, in quella di Napoli fino al 1956. In quell’anno fu chiamato a insegnare nella facoltà romana, presso la quale assunse la direzione dell’istituto di diritto penale.
Negli anni Trenta diede un considerevole apporto scientifico al diritto penale sia sostanziale che processuale e nel 1942 ebbe un ruolo nella pubblicazione del codice della navigazione.
Fu magistrato del tribunale militare a Napoli ove rivestì il grado di tenente colonnello. Nel 1943 liberò numerosi prigionieri politici, manifestando un considerevole impegno politico. Entrò a far parte della Democrazia cristiana e, divenutone segretario cittadino nel 1945, prese parte al primo Congresso nazionale di Roma nell’aprile 1946. Venne chiamato a far parte della c.d. Commissione dei Settantacinque e il comitato deputato a redigere il testo del progetto di costituzione, denominato “dei diciotto”.
Nell’aprile 1948 fu eletto alla Camera dei deputati nel collegio Napoli-Caserta, ruolo in cui fu più volte rieletto, sino alla nomina a senatore a vita. Accompagnò l’impegno politico con l’esercizio della professione forense e l’impegno accademico. Nel 1950 assunse la carica di vicepresidente della Camera e, nel maggio 1955, quella di Presidente sino al 1963. In quello stesso anno, grazie al suo forte senso delle istituzioni e allo scrupoloso rispetto delle regole del confronto democratico, venne chiamato a dar vita a un governo di tregua. L’esperienza fu ripetuta nel maggio nel 1968 quando il Nostro formò un breve ministero di transizione.
Il 27 agosto 1967 il Presidente della Repubblica Saragat lo nominò senatore a vita per i suoi altissimi meriti nel campo scientifico e sociale. Nel 1970 condusse il tentativo di mediazione tra forze politiche per modificare in Parlamento la legge Fortuna-Baslini.
Nel dicembre del 1964 fu candidato ufficiale della Democrazia Cristiana e votato per quindici tornate; tuttavia, non riuscì mai a raccogliere il sostegno integrale del partito. Il 24 dicembre del 1971, al ventitreesimo scrutinio, fu eletto Presidente della Repubblica. Si trovò ad affrontare una situazione politica e sociale di grande complessità, come testimonia lo scioglimento anticipato delle Camere. Detta decisione fu assunta dal Leone con il sostegno dello schieramento politico e si connotò per la scelta – ampiamente criticata – di assegnare la gestione della fase elettorale a un governo monocolore democristiano, privo della maggioranza parlamentare. Nel contesto di una situazione sociale e politica di grande criticità, all’indomani del voto referendario che aveva visto una considerevole parte della popolazione ignorare le indicazioni delle principali forze politiche, il PCI invitò il Nostro a uscire di scena. Il 15 giugno 1978 Leone rassegnò le dimissioni – a sei mesi dalla scadenza del mandato – pronunciando, attraverso la televisione, una breve arringa durante la quale comunicò di aver servito il Paese con correttezza e dignità. In una prima fase, si ritirò, quindi, a vita privata; di poi, si dedicò a studi giuridici e, in qualità di senatore a vita, intervenne in Senato e in convegni pronunciandosi sul tema della riforma dei codici e dell’amministrazione della giustizia.
Morì a Formello tra l’8 e il 9 novembre 2001.