Un nuovo ordinamento del Ministero fu approvato nel 1919, ma non modificava il numero e le attribuzioni delle direzioni generali.
Con Regio decreto 31 dicembre 1922, n. 1718, la Direzione generale delle carceri e dei riformatori passò al Ministero della giustizia e degli affari di culto.
Nel 1927 il Ministero era strutturato in gabinetto, segreteria particolare, ufficio del personale, direzione generale dell'amministrazione civile, direzione generale della pubblica sicurezza, direzione generale della sanità pubblica.
Nel 1932 il Ministero dell’interno acquisì la direzione generale affari di culto e la direzione generale del fondo per il culto e del fondo di beneficenza e religione nella città di Roma.
Fu istituito un ufficio demografico, che divenne nel 1938 direzione generale demografia e razza, soppressa nel luglio 1945.
Un nuovo decreto (Regio decreto 15 aprile 1940, n. 452) stabiliva la ripartizione dei servizi dell’amministrazione centrale: gabinetto; segreteria particolare; otto direzioni generali (pubblica sicurezza, amministrazione civile, affari generali e del personale subentrava all'ufficio del personale), sanità pubblica, affari di culto, fondo per il culto, demografia e razza, servizi antincendi; istituto di sanità pubblica retto da un ispettore generale.
Nel 1941 furono istituiti l’ispettorato per i servizi di guerra (dal 1943 direzione generale per i servizi di guerra), l'unione nazionale per la protezione antiaerea (UNPA) e la direzione generale per i servizi di protezione antiaerea (Regio decreto 5 maggio 1941, n. 140). Furono soppressi nel 1945.
Fu soppressa anche la direzione generale sanità pubblica e venne istituito l'alto commissariato per l'igiene e la sanità pubblica posto alle dipendenze della Presidenza del Consiglio (decreto legislativo 12 luglio 1945, n. 417).
Con decreto emanato nel gennaio 1944 dal ministro dell’interno della Repubblica sociale italiana, Guido Buffarini, si stabilì che le direzioni generali del Ministero in Roma, ad eccezione di quella della pubblica sicurezza, cessassero ogni attività che non fosse connessa a Roma città aperta e si trasformassero in uffici staccati delle rispettive direzioni generali operanti nella sede di campagna.
Una parte delle competenze del soppresso Ministero dell’assistenza post-bellica, nel 1947, passarono alla direzione generale per l'assistenza post-bellica istituita presso il Ministero dell'interno.
Nel 1948 il Ministero si articolava in gabinetto; segreteria particolare; ufficio crittografico, telegrafico e cifra; sette direzioni generali (amministrazione civile, pubblica sicurezza, affari generali e del personale, affari di culto, fondo per il culto, servizi antincendi, assistenza post-bellica divenuta nel 1949 direzione generale dell’assistenza pubblica).
Il Ministero dell’interno perse competenza in materia di sanità pubblica con l’istituzione del Ministero della sanità nel 1958.
Allo stesso modo, nel 1974 cedette la competenza sugli archivi di Stato al nascente Ministero dei beni culturali ed ambientali: con decreto-legge 14 dicembre 1974, n. 657, convertito in legge 29 gennaio 1975, n. 5, la direzione generale degli Archivi di Stato (istituita con D.P.R. 30 settembre 1963, n. 1409, subentrava all’Ufficio centrale degli Archivi di Stato dipendente dalla Direzione generale amministrazione civile) veniva ricostituita presso il Ministero per i beni culturali e ambientali, mentre presso il Ministero dell'interno fu creato un Ispettorato per i servizi archivistici (D.P.R. 30 dicembre 1975, n. 854: « Attribuzioni del Ministero dell'interno in materia di documenti archivistici non ammessi alla libera consultabilità»).
Tra il 1962 e il 1977 operò presso il Ministero la direzione generale per le attività assistenziali internazionali (A.A.I.). Lo stesso decreto che aveva abolito quest’ultima (D.P.R. 24 luglio 1977, n. 617), sopprimeva anche la direzione generale dell'assistenza pubblica le cui attribuzioni confluirono nella direzione generale per la protezione civile e i servizi antincendi, e univa la direzione generale degli affari di culto e quella del fondo per il culto in un'unica direzione generale degli affari dei culti.
L’assetto organizzativo del Ministero è attualmente disciplinato dal Decreto legislativo 30 luglio 1999, n. 300 («Riforma dell’organizzazione del Governo, a norma dell’articolo 11 della legge 15 marzo 1997, n. 59») con successivi provvedimenti attuativi, decreto che stabilisce attribuzioni e ordinamento.
Il Ministero dell’interno si articola in uffici di diretta collaborazione con il ministro (D.P.R. 21 marzo 2002, n. 98: «Regolamento di organizzazione degli Uffici di diretta collaborazione del Ministro dell'interno») e in cinque dipartimenti (D.P.R. 7 settembre 2001, n. 398: «Regolamento recante l'organizzazione degli uffici centrali di livello dirigenziale generale del Ministero dell'interno») a livello centrale: in Prefetture-Uffici Territoriali di Governo, Questure e Comandi del Vigili del fuoco, a livello periferico.