Si sposò una prima volta nel 1900 e, una seconda volta, nel 1913 con Irene Vavasaur Elder, che condivideva con lui un profondo amore per l'arte.
Per anni frequentò lo storico dell'arte Bernard Berenson che lo sensibilizzò nella tecnica dell'attribuzione delle opere e che può essere considerato il suo indiscusso maestro. Negli anni 1900-1920 la sua attività raggiunse la massima espansione e, divenuto agiato, acquistò opere da due importanti collezionisti americani: Dan Fellows Platt e George Blumenthal. Il primo, Platt, divenne suo amico e insieme, nel 1905, peregrinarono attraverso l'Italia: i risultati di quel viaggio vennero da Platt pubblicati nel 1908 nel volume "Through Italy with car and camera".
Frederick acquistò prima una casa in Toscana, poi una seconda ad Assisi, in piazza del Vescovado, casa che con il tempo divenne la stabile dimora dello storico.
Dopo la conversione al cattolicesimo, avvenuta nella Porziuncola di Santa Maria degli Angeli nel 1928, cambiò il nome da Frederick a Francis in onore di San Francesco d'Assisi; mutò sostanzialmente anche il suo stile di vita, diminuendo progressivamente fino a cessare l'attività di commerciante e di pubblicista.
Prima di abitare ad Assisi, aveva risieduto a Roma e a Siena dove aveva avuto l'occasione di conoscere insieme a Bernard Berenson, Icilio Federico Ioni, noto falsario.
Durante la seconda guerra modiale, fu imprigionato a Perugia e gli fu sequestrata la collezione d'arte, che consisteva, allora, in 133 opere. Di queste, 18 furono requisite dai tedeschi nel 1944 e, alla fine della guerra, soltanto quattro tornarono al legittimo proprietario.
Fu proprio allora che, per salvaguardare l'integrità della sua collezione, Mason Perkins, ormai anziano, prese contatti con il padre custode del Sacro Convento di Assisi esplicitando la volontà di donare, alla sua morte, la collezione ai Frati minori conventuali. Morì nel 1955.
Le opere da lui donate sono esposte dal 1986, sponsor l'Alitalia, nella Sala Rossa del Museo Tesoro di San Francesco e costituiscono un'importante testimonianza dell'arte del XIV e del XV secolo e del collezionismo contemporaneo.